Randomizowana ocena terapii COVID-19 (RECOVERY)

Badanie RECOVERY wykazało już, że:

• Deksametazon (rodzaj sterydu) i tocilizumab zmniejszają ryzyko zgonu u pacjentów hospitalizowanych z powodu COVID-19 otrzymujących tlen,
• Kombinacja przeciwciał monoklonalnych firmy Regeneron zmniejsza liczbę zgonów wśród hospitalizowanych pacjentów z COVID-19, u których nie rozwinęła się własna odpowiedź immunologiczna,
• Baricytynib podawany hospitalizowanym pacjentom z ciężkim przebiegiem COVID-19 zmniejsza ryzyko zgonu.

W badaniu stwierdzono również, że nie ma korzystnego działania hydroksychlorochiny, lopinawiru-rytonawiru, azytromycyny, osocza rekonwalescentów, kolchicyny ani aspiryny u pacjentów hospitalizowanych z powodu COVID-19, a rekrutacja do tych ramion została zamknięta.

TŁO: Na początku 2020 r., gdy opracowywano ten protokół, nie było zatwierdzonych metod leczenia COVID-19, choroby wywołanej przez nowy koronawirus SARSCoV-2, który pojawił się w Chinach pod koniec 2019 r. Brytyjska Grupa Doradcza ds. Nowych i Pojawiających się Zagrożeń Wirusowych Układu Oddechowego (NERVTAG) poinformowała, że ​​należy ocenić kilka możliwych metod leczenia, w tym Lopinavir-Ritonavir, kortykosteroidy w małych dawkach i hydroksychlorochinę (co zostało już zrobione). Grupa ekspertów Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) wydała zasadniczo podobne porady. Grupy te poinformowały również, że wkrótce pojawią się inne metody leczenia, które wymagają oceny.

KWALIFIKOWALNOŚĆ I RANDOMIZACJA: Ten protokół opisuje randomizowane badanie wśród pacjentów hospitalizowanych z powodu COVID-19. Wszyscy kwalifikujący się pacjenci są losowo przydzielani do kilku ramion leczenia, z których każda ma być udzielona jako dodatek do zwykłej standardowej opieki w uczestniczącym szpitalu. Badanie jest podzielone na kilka części, w zależności od tego, czy uczestnikami są dzieci czy dorośli, oraz według obszaru geograficznego. Badanie jest dynamiczne, a terapie są dodawane i usuwane w miarę dostępności wyników i odpowiednich metod leczenia. Części w aktualnej wersji protokołu są następujące:

Część A: przerwana w Protokole v19.0 (rekrutacja dzieci do Części A przerwana w Protokole v17.1)

Część B: wycofana w Protokole v16.0.

Część C: wycofana w Protokole v15.0.

Część D: wycofana w Protokole v20.0

Część E (tylko dorośli ≥18 lat z niedotlenieniem): W schemacie czynnikowym kortykosteroidy w dużych dawkach vs brak dodatkowego leczenia.

Część F (dorośli ≥18 lat): W schemacie czynnikowym empagliflozyna vs brak dodatkowego leczenia.

Część J (pacjenci z Wielkiej Brytanii w wieku ≥12 lat): W schemacie czynnikowym sotrovimab vs brak dodatkowego leczenia.

Park K (pacjenci w wieku ≥18 lat): W schemacie czynnikowym molnupirawir vs brak dodatkowego leczenia.

Park L (pacjenci z Wielkiej Brytanii w wieku ≥18 lat): W schemacie czynnikowym paxlovid vs brak dodatkowego leczenia.

Dzieci z PIMS-TS: Tocilizumab vs anakinra vs brak dodatkowego leczenia (tylko Wielka Brytania) (wycofane w Protokole v23.1).

W przypadku pacjentów, dla których nie wszystkie ramiona badania są odpowiednie lub w miejscach, w których nie wszystkie są dostępne, randomizacja będzie dotyczyć mniejszej liczby ramion.

PROJEKT ADAPTACYJNY: Wyniki prób tymczasowych będą monitorowane przez niezależny Komitet Monitorowania Danych (DMC). Najważniejszym zadaniem DMC będzie ocena, czy randomizowane porównania w badaniu dostarczyły dowodów na śmiertelność, które są wystarczająco silne (z wystarczająco wąskim zakresem niepewności wokół wyników), aby wpłynąć na krajowe i globalne strategie leczenia. W takiej sytuacji DMC poinformuje Komitet Sterujący Badaniem, który udostępni wyniki opinii publicznej i odpowiednio zmieni ramiona badania. Nowe grupy badawcze mogą być dodawane, gdy pojawią się dowody na to, że inne kandydujące leki powinny zostać ocenione.

WYNIKI: Głównymi skutkami będą zgon, wypis ze szpitala, konieczność wentylacji i konieczność leczenia nerkozastępczego. W przypadku głównych analiz obserwacja zostanie ocenzurowana po 28 dniach od randomizacji. Dodatkowe informacje na temat wyników długoterminowych można gromadzić poprzez przegląd dokumentacji medycznej lub powiązanie z medycznymi bazami danych, jeśli są dostępne (takimi jak te zarządzane przez NHS Digital i równoważne organizacje w krajach zdecentralizowanych).

PROSTOTA PROCEDUR: Aby ułatwić współpracę, nawet w szpitalach, które nagle stają się przeciążone, znacznie usprawniono rejestrację pacjentów (przez Internet) i wszystkie inne procedury badawcze. Świadoma zgoda jest prosta, a wprowadzanie danych jest minimalne. Randomizacja przez Internet jest prosta i szybka, na końcu której przydzielone leczenie jest wyświetlane na ekranie i można je wydrukować lub pobrać. Kluczowe informacje uzupełniające są rejestrowane w jednym punkcie czasowym i można je uzyskać, kontaktując się z uczestnikami osobiście, telefonicznie lub drogą elektroniczną, lub przeglądając dokumentację medyczną i bazy danych.

DANE DO ZAPISU: Podczas randomizacji zostaną zebrane informacje dotyczące tożsamości lekarza dokonującego randomizacji i pacjenta, wieku, płci, głównych chorób współistniejących, ciąży, daty wystąpienia i ciężkości COVID-19 oraz wszelkich przeciwwskazań do leczenia w ramach badania . Głównymi wynikami będą zgon (z datą i prawdopodobną przyczyną), wypis (z datą), konieczność wentylacji (z zarejestrowaną liczbą dni) oraz konieczność leczenia nerkozastępczego. Przypomnienia zostaną wysłane, jeśli dane dotyczące wyników nie zostaną zapisane w ciągu 28 dni od randomizacji. Podejrzewane nieoczekiwane poważne reakcje niepożądane (SUSAR) na jeden z badanych leków (np. zespół Stevensa-Johnsona, anafilaksja, niedokrwistość aplastyczna) zostaną zebrane i zgłoszone w trybie przyspieszonym. Inne zdarzenia niepożądane nie będą rejestrowane, ale mogą być dostępne poprzez powiązanie z medycznymi bazami danych.

LICZBY DO LOSOWANIA: Im większa losowa liczba, tym dokładniejsze będą wyniki, ale liczby, które można wylosować, będą w dużym stopniu zależały od tego, jak duża stanie się epidemia. Jeśli znaczna liczba osób jest hospitalizowana w uczestniczących ośrodkach, możliwe jest randomizowanie kilku tysięcy z łagodną chorobą i kilku tysięcy z ciężką chorobą, ale na początku badania nie można było oszacować realistycznej, odpowiedniej wielkości próby.

RÓŻNORODNOŚĆ MIĘDZY POPULACJAMI: Jeśli zbada się wystarczającą liczbę osób, możliwe będzie wygenerowanie wiarygodnych dowodów w niektórych grupach pacjentów (np. osoby z poważnymi chorobami współistniejącymi lub starsze). W tym celu dane z tego badania można łączyć z danymi z innych prób leczenia COVID-19, takich jak te planowane przez WHO.

BADANIA DODATKOWE: Poszczególne kraje lub grupy szpitali mogą zechcieć współpracować przy dodawaniu dalszych pomiarów lub obserwacji, takich jak seryjne badania wirusologiczne, seryjne gazometrie lub chemia krwi, seryjne obrazowanie płuc lub seryjne dokumentowanie innych aspektów stanu choroby. Podczas gdy dobrze zorganizowane dodatkowe badania naukowe naturalnego przebiegu choroby lub skutków leczenia próbnego mogłyby być cenne (chociaż brak kontroli placebo może wpływać na ocenę subiektywnych skutków ubocznych, takich jak problemy żołądkowo-jelitowe), nie są wymaganiami podstawowymi.