Randomisierte Bewertung der COVID-19-Therapie (RECOVERY)

Die RECOVERY-Studie hat bereits gezeigt, dass:

• Dexamethason (eine Art Steroid) und Tocilizumab reduzieren das Sterberisiko für Patienten, die mit COVID-19 ins Krankenhaus eingeliefert werden und Sauerstoff erhalten,
• Die monoklonale Antikörperkombination von Regeneron reduziert Todesfälle bei COVID-19-Patienten im Krankenhaus, die keine eigene Immunantwort aufgebaut haben,
• Baricitinib reduziert das Todesrisiko, wenn es Krankenhauspatienten mit schwerem COVID-19 verabreicht wird.

Die Studie kam auch zu dem Schluss, dass Hydroxychloroquin, Lopinavir-Ritonavir, Azithromycin, Rekonvaleszenzplasma, Colchicin oder Aspirin bei Patienten, die mit COVID-19 ins Krankenhaus eingeliefert wurden, keine positive Wirkung haben, und diese Arme wurden für die Rekrutierung geschlossen.

HINTERGRUND: Anfang 2020, als dieses Protokoll entwickelt wurde, gab es keine zugelassenen Behandlungen für COVID-19, eine Krankheit, die durch das neuartige Coronavirus SARSCoV-2 verursacht wird, das Ende 2019 in China auftauchte. Die UK New and Emerging Respiratory Virus Threats Advisory Group (NERVTAG) riet dazu, mehrere mögliche Behandlungen zu prüfen, darunter Lopinavir-Ritonavir, niedrig dosierte Kortikosteroide und Hydroxychloroquin (das jetzt durchgeführt wurde). Eine Expertengruppe der Weltgesundheitsorganisation (WHO) gab weitgehend ähnliche Ratschläge heraus. Diese Gruppen wiesen auch darauf hin, dass bald andere Behandlungen auftauchen werden, die einer Bewertung bedürfen.

TEILNAHMEBERECHTIGUNG UND RANDOMISIERUNG: Dieses Protokoll beschreibt eine randomisierte Studie mit Patienten, die wegen COVID-19 ins Krankenhaus eingeliefert wurden. Alle in Frage kommenden Patienten werden nach dem Zufallsprinzip mehreren Behandlungsarmen zugeteilt, die jeweils zusätzlich zum üblichen Behandlungsstandard im teilnehmenden Krankenhaus verabreicht werden. Die Studie ist in mehrere Teile unterteilt, je nachdem, ob die Teilnehmer Kinder oder Erwachsene sind, und nach geografischen Gebieten. Die Studie ist dynamisch, und Behandlungen werden hinzugefügt und entfernt, wenn Ergebnisse und geeignete Behandlungen verfügbar werden. Die Teile in der aktuellen Version des Protokolls sind wie folgt:

Teil A: in Protokoll v19.0 eingestellt (Rekrutierung von Kindern für Teil A in Protokoll v17.1 eingestellt)

Teil B: in Protokoll v16.0 eingestellt.

Teil C: in Protokoll v15.0 eingestellt.

Teil D: in Protokoll v20.0 eingestellt

Teil E (nur Erwachsene ≥ 18 Jahre mit Hypoxie): In einem faktoriellen Design hochdosierte Kortikosteroide vs. keine zusätzliche Behandlung.

Teil F (Erwachsene ≥ 18 Jahre): In einem faktoriellen Design, Empagliflozin vs. keine zusätzliche Behandlung.

Teil J (UK-Patienten ≥ 12 Jahre): In einem faktoriellen Design, Sotrovimab vs. keine zusätzliche Behandlung.

Park K (Patienten ≥ 18 Jahre): In einem faktoriellen Design Molnupiravir vs. keine zusätzliche Behandlung.

Park L (UK-Patienten ≥ 18 Jahre alt): In einem faktoriellen Design, Paxlovid vs. keine zusätzliche Behandlung.

Kinder mit PIMS-TS: Tocilizumab vs. Anakinra vs. keine zusätzliche Behandlung (nur Großbritannien) (abgesetzt in Protokoll v23.1).

Bei Patienten, für die nicht alle Studienarme geeignet sind, oder an Standorten, an denen nicht alle verfügbar sind, erfolgt die Randomisierung zwischen weniger Armen.

ADAPTIVES DESIGN: Die Zwischenergebnisse der Studie werden von einem unabhängigen Data Monitoring Committee (DMC) überwacht. Die wichtigste Aufgabe für das DMC wird es sein, zu beurteilen, ob die randomisierten Vergleiche in der Studie Hinweise auf die Sterblichkeit geliefert haben, die stark genug sind (mit einer Bandbreite an Unsicherheit um die Ergebnisse, die eng genug ist), um nationale und globale Behandlungsstrategien zu beeinflussen. In einem solchen Fall informiert das DMC den Lenkungsausschuss der Studie, der die Ergebnisse der Öffentlichkeit zugänglich machen und die Versuchsarme entsprechend ändern wird. Neue Studienarme können hinzugefügt werden, wenn sich herausstellt, dass andere Therapeutika-Kandidaten bewertet werden sollten.

ERGEBNISSE: Die wichtigsten Ergebnisse sind Tod, Entlassung, Notwendigkeit einer Beatmung und Notwendigkeit einer Nierenersatztherapie. Für die Hauptanalysen wird das Follow-up 28 Tage nach der Randomisierung zensiert. Zusätzliche Informationen zu längerfristigen Ergebnissen können durch Überprüfung von Krankenakten oder Verknüpfung mit medizinischen Datenbanken, sofern verfügbar (z. B. solche, die von NHS Digital und gleichwertigen Organisationen in den dezentralisierten Ländern verwaltet werden), gesammelt werden.

EINFACHHEIT DER VERFAHREN: Um die Zusammenarbeit zu erleichtern, selbst in Krankenhäusern, die plötzlich überlastet sind, werden die Patientenregistrierung (über das Internet) und alle anderen Studienverfahren stark vereinfacht. Die informierte Zustimmung ist einfach und die Dateneingabe ist minimal. Die Randomisierung über das Internet ist einfach und schnell, am Ende wird die zugewiesene Behandlung auf dem Bildschirm angezeigt und kann ausgedruckt oder heruntergeladen werden. Wichtige Folgeinformationen werden zu einem einzigen Zeitpunkt aufgezeichnet und können durch persönliche, telefonische oder elektronische Kontaktaufnahme mit den Teilnehmern oder durch Überprüfung von Krankenakten und Datenbanken ermittelt werden.

ZU AUFZEICHNENDE DATEN: Bei der Randomisierung werden Informationen über die Identität des randomisierenden Arztes und des Patienten, Alter, Geschlecht, schwerwiegende Komorbidität, Schwangerschaft, COVID-19-Beginndatum und Schweregrad sowie etwaige Kontraindikationen für die Studienbehandlungen gesammelt . Die Hauptergebnisse sind Tod (mit Datum und wahrscheinlicher Ursache), Entlassung (mit Datum), Notwendigkeit einer Beatmung (mit Anzahl der aufgezeichneten Tage) und Notwendigkeit einer Nierenersatztherapie. Erinnerungen werden versendet, wenn bis 28 Tage nach der Randomisierung keine Ergebnisdaten erhoben wurden. Mutmaßliche unerwartete schwerwiegende Nebenwirkungen (SUSARs) auf eine der Studienmedikationen (z. B. Stevens-Johnson-Syndrom, Anaphylaxie, aplastische Anämie) werden gesammelt und umgehend gemeldet. Andere unerwünschte Ereignisse werden nicht aufgezeichnet, können aber durch Verknüpfung mit medizinischen Datenbanken verfügbar sein.

RANDOMISIERTE ZAHLEN: Je größer die randomisierte Zahl ist, desto genauer sind die Ergebnisse, aber die Zahlen, die randomisiert werden können, hängen entscheidend davon ab, wie groß die Epidemie wird. Wenn in den teilnehmenden Zentren eine beträchtliche Anzahl von Patienten ins Krankenhaus eingeliefert wird, ist es möglicherweise möglich, mehrere Tausend Patienten mit leichter Erkrankung und einige Tausend Patienten mit schwerer Erkrankung zu randomisieren, aber realistische, angemessene Stichprobengrößen konnten zu Beginn der Studie nicht geschätzt werden.

HETEROGENEITÄT ZWISCHEN POPULATIONEN: Wenn eine ausreichende Anzahl untersucht wird, kann es möglich sein, bei bestimmten Patientengruppen (z. B. diejenigen mit schweren Komorbiditäten oder die älter sind). Zu diesem Zweck können Daten aus dieser Studie mit Daten aus anderen Studien zur Behandlung von COVID-19 kombiniert werden, wie sie beispielsweise von der WHO geplant werden.

ZUSÄTZLICHE STUDIEN: Bestimmte Länder oder Gruppen von Krankenhäusern möchten möglicherweise beim Hinzufügen weiterer Messungen oder Beobachtungen zusammenarbeiten, z. B. serielle Virologie, serielle Blutgase oder -chemie, serielle Lungenbildgebung oder serielle Dokumentation anderer Aspekte des Krankheitsstatus. Während gut organisierte zusätzliche Forschungsstudien zum natürlichen Krankheitsverlauf oder zu den Wirkungen der Versuchsbehandlungen durchaus wertvoll sein könnten (obwohl das Fehlen einer Placebo-Kontrolle die Bewertung subjektiver Nebenwirkungen wie Magen-Darm-Probleme verzerren kann), sind sie dennoch hilfreich sind keine Kernanforderungen.