Randomisert evaluering av COVID-19-terapi (RECOVERY)

RECOVERY-forsøket har allerede vist at:

• Deksametason (en type steroid) og tocilizumab reduserer risikoen for å dø for pasienter innlagt på sykehus med covid-19 som får oksygen,
• Regenerons monoklonale antistoffkombinasjon reduserer dødsfall for sykehusinnlagte COVID-19-pasienter som ikke har fått sin egen immunrespons,
• Baricitinib reduserer risikoen for død når det gis til sykehusinnlagte pasienter med alvorlig COVID-19.

Studien konkluderte også med at det ikke er noen gunstig effekt av hydroksyklorokin, lopinavir-ritonavir, azitromycin, rekonvalesent plasma, colchicin eller aspirin hos pasienter innlagt på sykehus med COVID-19, og disse armene har vært stengt for rekruttering.

BAKGRUNN: Tidlig i 2020, mens denne protokollen ble utviklet, var det ingen godkjente behandlinger for COVID-19, en sykdom indusert av det nye koronaviruset SARSCoV-2 som dukket opp i Kina sent i 2019. UK New and Emerging Respiratory Virus Threats Advisory Group (NERVTAG) ga råd om at flere mulige behandlinger bør evalueres, inkludert Lopinavir-Ritonavir, lavdose kortikosteroider og Hydroxychloroquine (som nå er gjort). En ekspertgruppe fra Verdens helseorganisasjon (WHO) ga stort sett lignende råd. Disse gruppene informerte også om at andre behandlinger snart vil dukke opp som krever evaluering.

KVALIFIKASJON OG RANDOMISERING: Denne protokollen beskriver en randomisert studie blant pasienter innlagt på sykehus for COVID-19. Alle kvalifiserte pasienter blir tilfeldig fordelt mellom flere behandlingsarmer, som hver skal gis i tillegg til den vanlige behandlingsstandarden på det deltakende sykehuset. Studien er delt inn i flere deler, etter om deltakerne er barn eller voksne, og etter geografisk område. Studien er dynamisk, og behandlinger legges til og fjernes etter hvert som resultater og passende behandlinger blir tilgjengelige. Delene i gjeldende versjon av protokollen er som følger:

Del A: avviklet i Protocol v19.0, (barnerekruttering til Del A avviklet i Protocol v17.1)

Del B: avviklet i Protocol v16.0.

Del C: avviklet i Protocol v15.0.

Del D: avviklet i Protocol v20.0

Del E (kun voksne ≥18 år med hypoksi): I en faktoriell design, høydose kortikosteroider kontra ingen tilleggsbehandling.

Del F (voksne ≥18 år): I en faktoriell design, empagliflozin vs ingen tilleggsbehandling.

Del J (UK-pasienter ≥12 år): I en faktoriell design, sotrovimab vs ingen tilleggsbehandling.

Park K (pasienter ≥18 år): I en faktoriell design, molnupiravir kontra ingen tilleggsbehandling.

Park L (UK-pasienter ≥18 år): I en faktoriell design, paxlovid vs ingen tilleggsbehandling.

Barn med PIMS-TS: Tocilizumab vs anakinra vs ingen tilleggsbehandling (kun Storbritannia) (avbrutt i protokoll v23.1).

For pasienter som ikke alle studiearmene er hensiktsmessige for eller på steder hvor ikke alle er tilgjengelige, vil randomisering være mellom færre armer.

ADAPTIVT DESIGN: De midlertidige prøveresultatene vil bli overvåket av en uavhengig dataovervåkingskomité (DMC). Den viktigste oppgaven for DMC vil være å vurdere om de randomiserte sammenligningene i studien har gitt bevis på dødelighet som er sterk nok (med et spekter av usikkerhet rundt resultatene som er smalt nok) til å påvirke nasjonale og globale behandlingsstrategier. I en slik omstendighet vil DMC informere prøvestyringskomitéen som vil gjøre resultatene tilgjengelige for allmennheten og endre prøvearmene tilsvarende. Nye prøvearmer kan legges til etter hvert som det dukker opp bevis for at andre terapeutiske kandidater bør evalueres.

RESULTATER: Hovedutfallene vil være død, utskrivning, behov for ventilasjon og behov for nyreerstatningsterapi. For hovedanalysene vil oppfølging bli sensurert 28 dager etter randomisering. Ytterligere informasjon om langsiktige utfall kan samles inn gjennom gjennomgang av medisinske journaler eller kobling til medisinske databaser der tilgjengelig (som de som administreres av NHS Digital og tilsvarende organisasjoner i de delegerte nasjonene).

ENKLE PROSEDYRER: For å lette samarbeidet, selv på sykehus som plutselig blir overbelastet, er pasientregistrering (via internett) og alle andre prøveprosedyrer kraftig strømlinjeformet. Informert samtykke er enkelt og dataregistrering er minimal. Randomisering via internett er enkelt og raskt, på slutten av dette vises den tildelte behandlingen på skjermen og kan skrives ut eller lastes ned. Viktig oppfølgingsinformasjon registreres på et enkelt tidspunkt og kan fastslås ved å kontakte deltakerne personlig, per telefon eller elektronisk, eller ved gjennomgang av medisinske journaler og databaser.

DATA SOM SKAL REGISTRERES: Ved randomisering vil det samles inn informasjon om identiteten til den randomiserende klinikeren og pasienten, alder, kjønn, alvorlig komorbiditet, graviditet, COVID-19 startdato og alvorlighetsgrad, og eventuelle kontraindikasjoner for studiebehandlingene . Hovedutfallene vil være død (med dato og sannsynlig årsak), utskrivning (med dato), behov for ventilasjon (med antall dager registrert) og behov for nyreerstatningsbehandling. Påminnelser vil bli sendt dersom utfallsdata ikke er registrert innen 28 dager etter randomisering. Mistanke om uventede alvorlige bivirkninger (SUSAR) på en av studiemedisinene (f.eks. Stevens-Johnsons syndrom, anafylaksi, aplastisk anemi) vil bli samlet inn og rapportert på en rask måte. Andre uønskede hendelser vil ikke bli registrert, men kan være tilgjengelige gjennom kobling til medisinske databaser.

TALL SOM SKAL RANDOMISES: Jo større antall randomiserte, jo mer nøyaktige vil resultatene være, men tallene som kan randomiseres vil avhenge kritisk av hvor stor epidemien blir. Hvis et betydelig antall er innlagt på sykehus i de deltakende sentrene, kan det være mulig å randomisere flere tusen med mild sykdom og noen få tusen med alvorlig sykdom, men realistiske, passende utvalgsstørrelser kunne ikke estimeres ved starten av studien.

HETEROGENITET MELLOM POPULASJONER: Hvis tilstrekkelig antall studeres, kan det være mulig å generere pålitelig bevis i visse pasientgrupper (f. de med alvorlig komorbiditet eller som er eldre). For dette formål kan data fra denne studien kombineres med data fra andre utprøvinger av behandlinger for COVID-19, for eksempel de som planlegges av WHO.

TILLEGGSTUDIER: Spesielle land eller grupper av sykehus kan godt ønske å samarbeide om å legge til ytterligere målinger eller observasjoner, for eksempel seriell virologi, serieblodgasser eller kjemi, seriell lungeavbildning eller seriell dokumentasjon av andre aspekter av sykdomsstatus. Selv om godt organiserte tilleggsforskningsstudier av sykdommens naturhistorie eller effekten av utprøvingsbehandlingene godt kan være verdifulle (selv om mangelen på placebokontroll kan påvirke vurderingen av subjektive bivirkninger, for eksempel gastrointestinale problemer), er ikke kjernekrav.