Skuteczność dopochwowego karboksymetylo-β-glukanu i polikarbofilu w zmianach szyjki macicy niskiego stopnia (GLUKANCYNA) (GLUCANCIN)

Tło

Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV) stanowi istotne źródło zachorowalności i śmiertelności na całym świecie. Onkogenne wirusy HPV wysokiego ryzyka powodują 99,7% przypadków raka szyjki macicy. 80% aktywnych seksualnie kobiet zostanie zakażonych HPV w pewnym momencie swojego życia. Większość z tych infekcji jest przejściowa i tylko jeśli są trwałe i spowodowane przez onkogennego wirusa HPV wysokiego ryzyka, są ważnym czynnikiem ryzyka rozwoju zmian śródnabłonkowych szyjki macicy i inwazyjnego raka szyjki macicy. Odporność odgrywa kluczową rolę w eliminacji infekcji HPV. Wrodzona odpowiedź immunologiczna stanowi pierwszą linię obrony przed infekcją we wczesnych stadiach infekcji, promując odpowiedź zapalną za pośrednictwem cytokin, która łączy odporność wrodzoną z nabytą odpowiedzią immunologiczną. Unikanie przez HPV tych mechanizmów obrony immunologicznej ma kluczowe znaczenie dla utrzymywania się zakażenia i prowadzi do rozwoju zmian przednowotworowych, a ostatecznie do raka szyjki macicy. Jedną z najbardziej obiecujących terapii są beta-glukany, które wydają się mieć wpływ na przebieg zakażenia HPV, a co za tym idzie, na progresję związanych z nim zmian śródnabłonkowych.

Uzasadnienie

β-glukany to bardzo zróżnicowana heterogenna grupa polisacharydów zbudowana z monomerów D-glukozy połączonych wiązaniami glikozydowymi typu β.

β-glukany zostały wcześniej opisane w bakteriach, grzybach, drożdżach (w tym drożdżach piwnych), roślinach i algach, gdzie odgrywają ważną rolę strukturalną w ścianie komórkowej lub zbiorniku.

Istnieje ponad 6000 badań nad β-glukanami. U ssaków zidentyfikowano co najmniej 4 receptory rozpoznawania tych cząsteczek: laktozyloceramid, zmiatacze, receptor 3 dopełniacza i dektyna-1.

Komercyjną produkcję 1,3-β-glukanów prowadzono poprzez hodowlę bakterii, drożdży, grzybów i roślin.

Niedawne badania koncentrujące się na ich wpływie na cytotoksyczne i pomocnicze limfocyty T, APC, szlaki zapalne i wybuch oksydacyjny (wykorzystujący reaktywne formy tlenu do zabijania komórek) ujawniły, że mogą one mieć również pewne właściwości przeciwnowotworowe. Podjęto pewne wysiłki w zakresie profilaktyki raka szyjki macicy i wykazano, że β-glukany mogą również wpływać na infekcję HPV. Leczenie żelem karboksymetylo-β-glukanu badano w grupie osób dotkniętych chorobą przez CIN1. To badanie kliniczno-kontrolne wykazało, że odgrywa on rolę przeciw rakowi szyjki macicy w regresji CIN1. W 2010 roku przeprowadzono dwa badania na temat „wpływu β-glukanów” na zmiany chorobowe związane z HPV w okolicy narządów płciowych. „Pierwsze badanie wykazało, że β-glukany mogą leczyć zmiany związane z infekcją, a drugie badanie wykazało skuteczność leczenia beta-glukanem zmian HPVCIN1. Badania te sugerują, że oprócz działania przeciwnowotworowego beta-glukanów mają one również pewien wpływ na infekcję HPV, główną przyczynę raka szyjki macicy.

Z drugiej strony, miejscowe leczenie problemów pochwy znane jest od czasów starożytnych, a ostatnio jest faworyzowane w stosunku do leczenia doustnego ze względu na osiąganie wyższych miejscowych stężeń leków oraz mniejszą liczbę interakcji składników aktywnych i ingerencji w przewód pokarmowy. traktat. Produkty dopochwowe są wprowadzane do obrotu w postaci tabletek, kapsułek, globulek lub globulek oraz postaci półstałych (kremów, maści i żeli), dostępnych jako produkty do leczenia i profilaktyki infekcji pochwy. Konwencjonalne postacie dawkowania są związane ze słabą dystrybucją i retencją, głównie ze względu na samooczyszczające działanie pochwy. Wśród dostępnych na rynku postaci dawkowania za korzystne uważa się postacie półstałe, w szczególności żele, ponieważ łatwo rozprowadzają się one na powierzchni pochwy. Dodatkowo, ze względu na wysoką zawartość wody, działają nawilżająco i natłuszczająco, co pomaga złagodzić objawy stanów związanych z suchością pochwy.

Bioadhezja odnosi się do wiązania naturalnych lub syntetycznych makrocząsteczek z tkanką biologiczną. Mukoadhezja jest uważana za szczególny przypadek bioadhezji, gdy występuje wiązanie z glikoproteinami śluzowymi (mucyną) lub błonami śluzowymi. Przełożenie tych koncepcji na technologię farmaceutyczną było szeroko badane dzięki zastosowaniu polimerów bioadhezyjnych. Do najczęściej stosowanych w preparatach dopochwowych należą poliakrylany (takie jak karbomery i polikarbofile), pochodne celulozy (hydroksyetyloceluloza (HEC), hydroksypropyloceluloza (HPC), hydroksypropylometyloceluloza (HPMC) itp.), chitozan, kwas hialuronowy i jego pochodne, skrobia, pektyna , naturalne gumy i alginian sodu. Oprócz wydłużenia czasu retencji preparatów dopochwowych, co sprzyja czasowi trwania i skuteczności terapeutycznej oraz poprawie komfortu i przestrzegania zaleceń przez pacjentkę, zaróbki te umożliwiają również kontrolowane uwalnianie leku, poprawiając w ten sposób miejscową farmakokinetykę.

Zastosowania dopochwowe polikarbofilów i karbomerów (poliakrylanów) zostały specjalnie przebadane in vitro i in vivo i zostały włączone do różnych zastrzeżonych preparatów, jak również do produktów faktycznie sprzedawanych. Polimery te mają dodatkową zaletę polegającą na tym, że są kwaśne, co umożliwia korektę i utrzymanie pH pochwy, a ich zdolność do buforowania kwasów została zbadana jako strategia leczenia bakteryjnego zapalenia pochwy i zapobiegania nawrotom zapalenia pochwy w celu zapobieżenia namnażaniu się patogenów, jednocześnie promując odbudowę ochronnej flory Lactobacillus.

W szczególności polikarbofil był szeroko stosowany ze względu na swoje właściwości bioadhezyjne, zwłaszcza po tym, jak wykazano, że 1-3% żel polikarbofilowy utrzymuje kwasowość pochwy przez 3-4 dni po pojedynczym zastosowaniu u kobiet po menopauzie, a żel dopochwowy polikarbofilowo-karbomerowy został udowodniony u kobiet z podejrzeniem i potwierdzonym bakteryjnym zapaleniem pochwy, aby wykazać zmniejszenie pH pochwy w obu badaniach oraz wysoki odsetek wyleczeń klinicznych w potwierdzonych przypadkach zapalenia pochwy w porównaniu z placebo.

Celem tego badania jest ocena skuteczności żelu z karboksymetylo-β-glukanem i polikarbofilem stosowanego dopochwowo w regresji śródnabłonkowych uszkodzeń szyjki macicy (CIN) niskiego stopnia związanych z zakażeniem HR-HPV.