Bezpieczeństwo, tolerancja, farmakokinetyka (PK) i pierwotna skuteczność kliniczna LY01616 u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

• 1. Podpisany formularz świadomej zgody (ICF) od pacjenta lub jego przedstawiciela ustawowego. W pełni zrozumiał i dobrowolnie podpisał pisemną świadomą zgodę na to badanie i może przestrzegać wymagań i ograniczeń wymienionych w świadomej zgodzie;
• 2. mężczyźni lub kobiety w wieku od ≥18 do ≤70 lat;
• 3. Pacjenci z zaawansowanymi guzami litymi potwierdzonymi badaniem histopatologicznym i/lub cytologicznym, nieskutecznymi lub nietolerującymi standardowego leczenia lub nie posiadającymi standardowego skutecznego planu leczenia (preferowane guzy docelowe, takie jak rak jelita grubego, rak żołądka, rak przełyku, rak trzustki , drobnokomórkowy rak płuca, mięsak tkanek miękkich, rak szyjki macicy itp.);
• 4. Co najmniej jedna mierzalna zmiana (zgodnie z kryteriami RECIST 1.1);
• 5.ECOG < 2;
• 6. Czynność narządów podczas skriningu spełnia następujące kryteria: i. Rutynowe badanie krwi: liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5×109/l, liczba płytek krwi (PLT) ≥100×109/l, hemoglobina (Hb) ≥90 g/l; ii. Czynność wątroby: bilirubina całkowita (TBIL) ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN); Transaminaza asparaginianowa (AST) i transaminaza alaninowa (ALT) ≤2,5×GGN; Jeśli obecne są przerzuty do wątroby, AST i ALT≤5×GGN; iii. Czynność nerek: stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​× GGN lub klirens kreatyniny ≥50 ml/min (wzór Cockcrofta-Gaulta).

Kryteria wyłączenia:

• 1. Posiadanie złośliwego guza mózgu lub innej złośliwej choroby hematologicznej;
• 2. Powikłane z objawowymi przerzutami do mózgu, przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych, inwazją guza rdzenia kręgowego i uciskiem rdzenia kręgowego;
• 3. Inne nowotwory złośliwe (z wyjątkiem wyleczonego raka szyjki macicy w stadium IB lub niższym oraz nieinwazyjnego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry) w ciągu 5 lat przed badaniem przesiewowym;
• 4. Niekontrolowany duży wysięk opłucnowy, wodobrzusze i wysięk osierdziowy;
• 5. Trwała lub czynna infekcja wymagająca leczenia dożylnego; Jeśli występuje krwawienie określone przez badacza, rejestracja nie jest właściwa; Gorączka (temperatura pod pachą ≥38℃);
• 6. Ostry zespół wieńcowy w wywiadzie, rewaskularyzacja wieńcowa, dysfunkcja serca stopnia ≥II według New York Heart Association (NYHA), ciężkie niestabilne komorowe zaburzenia rytmu w ciągu 6 miesięcy; Lub arytmia wymagająca leczenia w czasie badania przesiewowego;
• 7. Przeciwciało przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV-AB) dodatnie, przeciwciało przeciw ludzkiemu wirusowi upośledzenia odporności (anty-HIV) dodatnie lub dodatnie przeciwciało przeciw syfilisowi, aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B [antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) dodatni test i HBV krwi obwodowej wykrywanie miana DNA ≥ 1 x 103 kopii /mL lub 200 IU/mL; jeśli HBsAg jest dodatni, a miano HBV DNA we krwi obwodowej wynosi < 1 x 103 kopii/mL lub 200 IU/mL, Jeśli badacz uważa, że ​​przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B u pacjenta jest stabilne i nie zwiększa ryzyka u pacjenta, pacjent będzie kwalifikował się do wstęp];
• 8. Zaburzenia elektrolitowe o znaczeniu klinicznym oceniane przez badacza nadal występowały przed rozpoczęciem badania;
• 9. Ciężkie zaburzenia żołądkowo-jelitowe (takie jak krwawienie z przewodu pokarmowego, infekcja, przewlekłe zapalenie jelit, niedrożność lub biegunka stopnia 1 lub wyższego wg CTCAE) w czasie badania przesiewowego w kierunku leku.
• 10. Przeszła lub trwająca historia neuropatii lub zaburzeń psychicznych (w tym padaczki lub demencji);
• 11. Pacjenci z innymi poważnymi chorobami narządów (takimi jak układ nerwowy, układ sercowo-naczyniowy, układ moczowy, układ pokarmowy, układ oddechowy, reumatyczny układ odpornościowy lub choroby metaboliczne i hormonalne), którzy nie kwalifikują się do włączenia;
• 12. Homozygotyczna mutacja allelu UGT1A1*28 (genotyp UGT1A1 TA 7/7)- Tylko dla fazy zwiększania dawki;
• 13. Wcześniejsze leczenie irynotekanem;
• 14.Otrzymał ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową (w tym radioterapię, chemioterapię lub inne leczenie) w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku;
• 15. Silne induktory CYP3A4 (fenytoina lub karbamazepina, barbiturany, ripfampicyna lub ripapentyna, Hypericum perforatum itp.) były stosowane jednocześnie z lekiem lub w ciągu 14 dni przed leczeniem lekiem eksperymentalnym;
• 16. Silne inhibitory CYP3A4 (klarytromycyna, ketokonazol lub itrakonazol, indenawir, lopinawir, nafazoldon, nerfinawir, rytonawir, sakwinawir, terapiwir, worykonazol itp.) były stosowane w leczeniu towarzyszącym lub w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia lekiem eksperymentalnym;
• 17. Stosowanie silnych inhibitorów UGT1A1 (azanavir, gefirozil, indinavir itp.) w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia lekiem eksperymentalnym.