NRSTS2021, badanie dostosowane do ryzyka oceniające leczenie podtrzymujące Pazopanib, ograniczony margines, radioterapię ze zwiększaną dawką i selineksor w leczeniu mięsaka tkanek miękkich niebędącego mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym (NRSTS)

Kryteria przyjęcia:

Kryteria włączenia – wszyscy pacjenci

• W momencie biopsji, która ustaliła rozpoznanie NRSTS, pacjenci muszą mieć mniej niż 30 lat.
• Resekcja chirurgiczna: Pacjenci, którzy przeszli resekcję przed włączeniem do badania, będą się kwalifikować, jeśli będą w stanie rozpocząć leczenie w ciągu 28 dni od resekcji, zakładając, że spełnione są inne kryteria kwalifikacyjne. Opóźniona resekcja jest preferowana u wszystkich pacjentów z chorobą pośredniego i wysokiego ryzyka.
• Wynik stanu sprawności Lansky'ego ≥ 60 dla pacjentów w wieku ≤ 16 lat. Wynik stanu sprawności Karnofsky'ego ≥ 60 dla pacjentów w wieku > 16 lat. Należy zwrócić uwagę, że pacjenci, którzy nie mogą chodzić z powodu paraliżu, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, na potrzeby oceny wyniku zostaną uznani za pacjentów ambulatoryjnych.

Diagnoza

• Pacjenci z mięsakami z rearanżacją CIC-DUX 4 zostaną włączeni wyłącznie do grupy wysokiego ryzyka, niezależnie od obecności przerzutów, ich wielkości lub statusu resekcji.

Choroba niskiego ryzyka u pacjenta występuje, jeśli:

• Guz o niskim stopniu złośliwości dowolnej wielkości, w przypadku którego przewiduje się lub osiąga margines chirurgiczny R0 lub R1.
• Guzy o wysokim stopniu złośliwości, < 5 cm, w przypadku których przewiduje się lub osiąga margines resekcji R0 lub R1.

Pacjent musi mieć odpowiednią czynność narządów w narządach, które będą objęte polem radioterapii.

Prawidłowa czynność nerek definiowana jako:

• Klirens kreatyniny lub radioizotop GFR > 70 ml/min/1,73 m2 lub
• Prawidłowe stężenie kreatyniny w surowicy w zależności od wieku/płci w następujący sposób

Wiek Maksymalna kreatynina w surowicy (mg/dL) Mężczyzna Kobieta 2 do < 6 lat 0,8 0,8 6 do < 10 lat 1 1 10 do < 13 lat 1,2 1,2 13 do < 16 lat 1,5 1,4 > 16 lat 1,5 1,4

Prawidłowa czynność wątroby definiowana jako:

• Bilirubina całkowita < 1,5 x górna granica normy (GGN) dla wieku
• SGOT (AST) lub SGPT (ALT) < 2,5 x GGN dla wieku

Prawidłowa czynność serca definiowana jako:

• Frakcja wyrzutowa > 55% w badaniu echokardiograficznym lub rezonansie magnetycznym serca
• QTc < 480 ms

Prawidłowa czynność płuc definiowana jako:

• Brak oznak duszności spoczynkowej, brak nietolerancji wysiłku, a spoczynkowy odczyt pulsoksymetru > 94% w powietrzu pokojowym, jeśli istnieją wskazania kliniczne do określenia.

Kryteria włączenia – uczestnicy średniego i wysokiego ryzyka

Pacjent zalicza się do grupy średniego ryzyka, jeżeli u pacjenta występuje:

• Choroba o niskim stopniu złośliwości, początkowo nieoperacyjna, nie przerzutowa w momencie włączenia do badania, w przypadku którego planowana jest opóźniona resekcja.
• Choroba o wysokim stopniu złośliwości < 5 cm, bez przerzutów, początkowo nieoperacyjna w chwili włączenia do badania, w przypadku którego planowana jest opóźniona resekcja. Warto zauważyć, że do tej grupy kwalifikują się pacjenci włączeni do grupy niskiego ryzyka, którzy nie byli w stanie przeprowadzić całkowitej resekcji całkowitej w przypadku, gdy planowana jest opóźniona resekcja.
• Guz o wysokim stopniu złośliwości > 5 cm, który jest potencjalnie resekcyjny.

Pacjent wysokiego ryzyka, jeśli u pacjenta:

• Choroba przerzutowa w momencie prezentacji
• Choroba nieoperacyjna w momencie włączenia do badania, w przypadku której nie przewiduje się opóźnionej resekcji. Należy zauważyć, że do tej grupy kwalifikują się pacjenci włączeni do grupy niskiego ryzyka, którzy nie byli w stanie wykonać całkowitej całkowitej resekcji w przypadku, gdy nie jest planowana opóźniona resekcja.
• CIC-DUX4 przegrupowany mięsak

Funkcja narządów

Prawidłowa funkcja szpiku kostnego definiowana jako:

• Bezwzględna liczba neutrofili > 1000/µl
• Liczba płytek krwi > 100 000/µl
• Hemoglobina > 8 g/dL u pacjentów w wieku < 16 lat
• Hemoglobina > 9 g/dL dla pacjentów > 16. roku życia

Uwaga: Na 7 dni przed badaniami laboratoryjnymi mającymi na celu określenie kwalifikowalności nie są dozwolone żadne transfuzje.

Prawidłowa czynność nerek definiowana jako:

• Klirens kreatyniny lub radioizotop GFR > 70 ml/min/1,73 m2 lub
• Prawidłowe stężenie kreatyniny w surowicy w zależności od wieku/płci w następujący sposób

Wiek Maksymalna kreatynina w surowicy (mg/dL) Mężczyzna Kobieta 2 do < 6 lat 0,8 0,8 6 do < 10 lat 1 1 10 do < 13 lat 1,2 1,2 13 do < 16 lat 1,5 1,4 > 16 lat 1,5 1,4

Prawidłowa czynność wątroby definiowana jako:

• Bilirubina całkowita < 1,5 x górna granica normy (GGN) dla wieku
• SGOT (AST) lub SGPT (ALT) < 2,5 x GGN dla wieku

Prawidłowa czynność serca definiowana jako:

• Frakcja wyrzutowa > 55% w badaniu echokardiograficznym lub rezonansie magnetycznym serca
• QTc < 480 ms

Prawidłowa czynność płuc definiowana jako:

• Brak oznak duszności spoczynkowej, brak nietolerancji wysiłku, a spoczynkowy odczyt pulsoksymetru > 94% w powietrzu pokojowym, jeśli istnieją wskazania kliniczne do określenia.

Antykoagulacja

Kwalifikują się pacjenci przyjmujący heparynę drobnocząsteczkową, warfarynę (o stabilnym INR) lub bezpośrednie doustne leki przeciwzakrzepowe (DOAC), którzy przyjmowali stałą dawkę. Pacjenci leczeni z powodu zatorowości płucnej lub zakrzepicy żył głębokich (DVT) muszą być leczeni przez co najmniej 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia.

Długość życia

Przy odpowiedniej terapii oczekiwana długość życia pacjenta musi wynosić co najmniej 3 miesiące.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci ze stwierdzonym pierwotnym mięsakiem OUN lub przerzutami do OUN nie kwalifikują się. Uwaga: obrazowanie mózgu nie jest wymogiem kwalifikacyjnym. Dopuszczalne będą nowotwory z naciekiem wewnątrzczaszkowym.
• Do badania nie kwalifikują się pacjenci z następującym rozpoznaniem histologicznym: nowotwory średnio miejscowo agresywne zgodnie z definicją WHO, złośliwy guz rabdoidalny, mięsak pęcherzykowy części miękkiej, włókniakomięsak dziecięcy, nieresekcyjny/przerzutowy włókniakomięsak skóry guzowaty, zapalny guz miofibroblastyczny, włókniakowatość desmoidalna, mięśniakomięsak prążkowanokomórkowy, desmoplastyczny drobnookrągły komórkowy nowotwór, mięsak z dodatnią fuzją BCOR-CCNB3.
• Skaza krwotoczna: Pacjenci z oznakami aktywnego krwawienia lub skazy krwotocznej zostaną wykluczeni (Uwaga: pacjenci w wieku > 17 lat, u których krwioplucie przekracza 2,5 ml, nie kwalifikują się).
• Niekontrolowane nadciśnienie: Pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym (stopień ≥ 2 według CTCAE v5) nie kwalifikują się do badania. Nadciśnienie należy dobrze kontrolować, stosując stałe dawki leków przez co najmniej dwa tygodnie.

Wcześniejsza terapia

• Pacjenci nie mogli wcześniej otrzymywać leczenia systemowego w celu leczenia NRSTS
• Pacjenci nie mogli wcześniej otrzymywać chemioterapii antracykliną lub ifosfamidem
• Pacjenci nie mogli wcześniej stosować pazopanibu ani podobnych wielokierunkowych TKI.

Pacjenci nie mogli być wcześniej poddawani radioterapii miejsc objętych guzem.

Uwaga: Do badania kwalifikują się pacjenci wcześniej leczeni z powodu nowotworu innego niż NRSTS, pod warunkiem, że spełniają wymagania dotyczące wcześniejszej terapii. Wykluczeni są pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomoczników lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie ustąpili po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych środkami podanymi wcześniej niż 4 tygodnie wcześniej.

• Substraty CYP3A4 O wąskich indeksach terapeutycznych: Pacjenci przewlekle otrzymujący leki, o których wiadomo, że są metabolizowane przez CYP3A4 i o wąskich indeksach terapeutycznych w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania, w tym między innymi pimozyd, arypiprazol, triazolam, ergotamina i halofantryna nie kwalifikują się. Uwaga: dozwolone jest stosowanie fentanylu.
• Inhibitory CYP3A4: Pacjenci przewlekle przyjmujący leki będące znanymi silnymi inhibitorami CYP3A4 w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania, w tym między innymi itrakonazol, klarytromycynę, erytromycynę, wiele NNRTI, diltiazem, werapamil i sok grejpfrutowy, nie kwalifikują się.
• Induktory CYP3A4: Pacjenci przewlekle przyjmujący leki, o których wiadomo, że są silnymi induktorami CYP3A4 w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania, w tym między innymi karbamazepinę, fenobarbital, fenytoinę, ryfampinę i dziurawiec zwyczajny, nie kwalifikują się (z wyjątkiem glukokortykoidów).
• Niektórych leków, które mogą wiązać się z ryzykiem wydłużenia odstępu QTc i/lub zespołu Torsade'a de Pointes, choć nie jest to zabronione, należy unikać lub, jeśli to możliwe, zastąpić lekami, które nie niosą ze sobą takiego ryzyka.

• Pacjenci z jakimkolwiek schorzeniem, które może upośledzać zdolność wchłaniania leków doustnych/badanego produktu, w tym:

  • wcześniejsze zabiegi chirurgiczne wpływające na wchłanianie, w tym między innymi duża resekcja żołądka lub jelita cienkiego
  • czynna choroba wrzodowa żołądka
  • zespół złego wchłaniania

3.4.12 Terapia zastępcza tarczycy: Pacjenci wymagający terapii zastępczej tarczycy nie kwalifikują się, jeśli nie otrzymywali stałej dawki zastępczej przez co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania.

3.4.13 Pacjenci z jakimkolwiek schorzeniem, które może zwiększać ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego lub perforacją przewodu pokarmowego, w tym:

• czynna choroba wrzodowa żołądka
• znane zmiany przerzutowe w świetle jelita
• nieswoiste zapalenie jelit (np. wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego-Crohna) lub inne schorzenia żołądkowo-jelitowe zwiększające ryzyko perforacji
• przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego lub ropień wewnątrzbrzuszny w wywiadzie w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem.

3.4.14 Zatorowość płucna lub DVT. Pacjenci nie powinni doświadczyć:

• Nieleczona zatorowość płucna lub ZŻG w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub
• leczona zatorowość płucna lub zakrzepica żył głębokich, która była leczona terapeutycznym leczeniem przeciwzakrzepowym przez okres krótszy niż 6 tygodni
• zakrzepica tętnicza w ciągu ostatnich 12 miesięcy

Historia poważnych lub niegojących się ran, wrzodów lub złamań kości.

Niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania.

Pacjenci zakażeni wirusem HIV otrzymujący skojarzoną terapię przeciwretrowirusową nie kwalifikują się do badania ze względu na potencjalne interakcje farmakokinetyczne z pazopanibem. Ponadto u tych pacjentów występuje zwiększone ryzyko śmiertelnych zakażeń w przypadku leczenia środkami hamującymi czynność szpiku.

Pacjenci otrzymujący jakikolwiek inny badany(e) lek(i).

Ciąża i karmienie piersią

• Ciąża i karmienie piersią Kobiety w ciąży nie kwalifikują się do badania ze względu na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u płodu i działań teratogennych, jak stwierdzono w badaniach na zwierzętach/ludziach.
• Kobiety w okresie laktacji nie kwalifikują się, chyba że zgodziły się nie karmić piersią swoich dzieci w trakcie leczenia i przez okres 1 miesiąca po zakończeniu leczenia.
• Pacjentki w wieku rozrodczym nie kwalifikują się, chyba że uzyskają negatywny wynik testu ciążowego.
• Niechęć do stosowania skutecznej metody antykoncepcji przez cały okres udziału w badaniu i przez co najmniej 1 miesiąc po zakończeniu leczenia, jeśli są aktywne seksualnie i mają potencjał rozrodczy.