Badanie tablet SH3765 w połączeniu z fulwestrantem u pacjentek z HR+/HER2- zaawansowanym rakiem piersi.

Kryteria włączenia:<\/p>

1. Wiek ≥18 lat, płeć żeńska.<\/li>
2. Potwierdzony histologicznie HR-dodatni, HER2-ujemny (IHC 0, IHC 1+, lub IHC 2+\/ISH-) zaawansowany rak piersi.<\/li>
3. Jasne kliniczne lub radiologiczne dowody progresji choroby lub nietolerancji przed włączeniem.<\/li>
4. Pacjentka otrzymała wcześniej jeden schemat terapii endokrynnej (w monoterapii lub w skojarzeniu, np. z inhibitorem CDK4\/6) oraz; a) ma radiologiczne dowody nawrotu lub progresji raka piersi podczas lub w ciągu 12 miesięcy po zakończeniu (neo)adiuwantowej terapii endokrynnej lub b) ma radiologiczne dowody progresji podczas wcześniejszej terapii endokrynnej w leczeniu zaawansowanego lub przerzutowego raka piersi.<\/li>

5. Pacjentka musi spełniać co najmniej jedną z poniższych definicji:<\/p>

   Pomenopauzalny, zdefiniowany jako spełniający co najmniej jedno z poniższych kryteriów: a) wiek ≥60 lat; b) wiek <60 lat z brakiem miesiączki przez ≥12 miesięcy, poziom hormonu folikulotropowego i estradiolu w osoczu lub surowicy w zakresie pomenopauzalnym według miejscowego laboratorium, i brak stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych, hormonalnej terapii zastępczej lub analogów gonadoliberyny w ciągu 12 miesięcy; c) wcześniejsza obustronna owariektomia. Przedmenopauzalny lub około-menopauzalny (tj. niespełniający kryteriów pomenopauzalnych) i spełniający następujące kryterium: otrzymujący terapię agonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH) (np. goserelina lub leuprorelina) rozpoczętą co najmniej 2 tygodnie przed dniem 1 cyklu 1 i kontynuowaną przez cały okres leczenia w badaniu.<\/p><\/li>

6. Co najmniej jedna zmiana mierzalna według RECIST wersja 1.1 (mierzalna zgodnie z definicją w Dodatku 1; zmiany docelowe nie mogą pochodzić z mózgu).\nJeśli pacjent ma tylko jedną zmianę mierzalną na początku, zmiana ta nie mogła być wcześniej napromieniana lub muszą istnieć dowody na wyraźną progresję zmiany po zakończeniu radioterapii.<\/li>
7. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.<\/li>
8. Oczekiwana długość życia ≥12 tygodni.<\/li>
9. Czynność szpiku kostnego spełnia następujące wymagania (bez transfuzji krwi, erytropoetyny (EPO), trombopoetyny (TPO), czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF), czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF), interleukiny-11 (IL-11) lub innych leków korygujących w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką): bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5×10^9\/L, liczba płytek krwi (PLT) ≥100×10^9\/L, hemoglobina (Hb) ≥90 g\/L.<\/li>
10. Czynność wątroby i nerek zasadniczo prawidłowa, w tym: bilirubina całkowita (TBIL) ≤1,5×górna granica normy (ULN) (dla pacjentów z zespołem Gilberta, rakiem wątrobowokomórkowym lub przerzutami do wątroby TBIL≤3×ULN); aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤2,5×ULN (dla pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym lub przerzutami do wątroby ALT i AST ≤5×ULN); klirens kreatyniny (CLcr) ≥50 ml\/min (obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta, patrz Dodatek 7).<\/li>
11. Czynność krzepnięcia spełnia następujące kryteria: czas protrombinowy (PT), czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) i międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5×ULN.<\/li>
12. Pacjenci w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia. W przypadku dodatniego wyniku testu ciążowego z surowicy należy potwierdzić brak ciąży. Pacjenci przedmenopauzalni, którzy przeszli supresję jajników za pomocą agonisty LHRH, powinni zgodzić się na stosowanie skutecznej antykoncepcji, aby uniknąć ciąży w okresie badania i przez 2 lata po ostatniej dawce fulwestrantu.<\/li>
13. Pacjenci są w pełni poinformowani o tym badaniu przed jego rozpoczęciem i dobrowolnie podpisują i datują formularz świadomej zgody.<\/li><\/ol>

    Kryteria wykluczenia:<\/p>

    (1) Wcześniejsze leczenie środkiem przeciwnowotworowym ukierunkowanym na PRMT5 lub wcześniejsze leczenie fulwestrantem.<\/p>

    (2) Otrzymanie więcej niż jednej linii chemioterapii z powodu nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka. Chemioterapia neoadiuwantowa i adiuwantowa nie są uważane za linie chemioterapii zaawansowanego raka piersi.<\/p>

    (3) Otrzymanie terapii przeciwnowotworowych, w tym chemioterapii lub immunoterapii, w ciągu 3 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku, z wyjątkiem: mitomycyny i nitrozomoczników w ciągu 6 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku; doustnych fluoropirymidyn (np. S-1, kapecytabina) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku. Otrzymanie radioterapii, terapii celowanej małymi cząsteczkami, immunoterapii lub terapii endokrynnej w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku. Stosowanie tradycyjnych chińskich leków\/ziołowych o działaniu przeciwnowotworowym zgodnie z ich etykietą jest dozwolone przed włączeniem do badania, pod warunkiem zaprzestania ich stosowania przed rozpoczęciem leczenia w badaniu.<\/p>

    (4) Otrzymanie innych nierejestrowanych badanych produktów leczniczych lub terapii w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku lub jednoczesny udział w innym badaniu klinicznym, z wyjątkiem przypadków, gdy pacjent jest włączony do obserwacyjnego, nieinterwencyjnego badania klinicznego lub znajduje się w fazie obserwacji po zakończeniu leczenia w interwencyjnym badaniu klinicznym.<\/p>

    (5) Przebycie zabiegów chirurgicznych na ważnych narządach (z wyłączeniem biopsji igłowej) w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku, doznanie znacznego urazu lub planowany wybór zabiegu chirurgicznego w okresie badania.<\/p>

    (6) Otrzymanie żywej szczepionki (w tym żywych atenuowanych szczepionek) w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku.<\/p>

    (7) Stosowanie ogólnoustrojowych glukokortykoidów (prednizon >10 mg\/dobę lub równoważna dawka innych glukokortykoidów) lub innych leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem badanego leku, z wyjątkiem: miejscowych, doodbytniczych, dostawowych, donosowych lub wziewnych glukokortykoidów; krótkotrwałego stosowania glukokortykoidów w celach profilaktycznych (np. zapobieganie alergii na środki kontrastujące).<\/p>

    (8) Stosowanie leków wydłużających odstęp QT (patrz Dodatek 4) w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który jest dłuższy) przed podaniem badanego leku.<\/p>

    (9) Stosowanie leków będących silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4 lub inhibitorami P-gp (patrz Dodatki 5 i 6) w ciągu 7 dni przed podaniem badanego leku.<\/p>

    (10) Obecność przerzutów do mózgu, z wyjątkiem pacjentów ze stabilnymi przerzutami do mózgu, zdefiniowanymi jako: obrazowo stabilne lub zmniejszające się zmiany po leczeniu miejscowym, lub stabilne objawy kliniczne przez co najmniej 4 tygodnie.<\/p>

    (11) Jakiekolwiek objawy kliniczne sugerujące ciężkie lub niekontrolowane choroby ogólnoustrojowe, w tym między innymi: czynna skaza krwotoczna; niekontrolowany wysięk opłucnowy lub wodobrzusze; niekontrolowana cukrzyca; inne ciężkie choroby psychiczne, neurologiczne, sercowo-naczyniowe lub układu oddechowego.<\/p>

    (12) Obecność ciężkich chorób sercowo-naczyniowych, w tym między innymi: arytmii komorowych wymagających interwencji klinicznej; ostry zespół wieńcowy, zastoinowa niewydolność serca, udar mózgu lub inne zdarzenia sercowo-naczyniowe stopnia 3. lub wyższego w ciągu 6 miesięcy; klasyfikacja czynnościowa NYHA ≥ II (patrz Dodatek 3) lub frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50%; klinicznie istotne wydłużenie QTcF (QTcF u mężczyzn >450 ms lub QTcF u kobiet >470 ms); klinicznie niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (zdefiniowane w tym protokole jako skurczowe ciśnienie krwi >160 mmHg i\/lub rozkurczowe ciśnienie krwi >100 mmHg pomimo optymalnego leczenia przeciwnadciśnieniowego) i uznane przez badacza za nieodpowiednie do udziału w badaniu.<\/p>

    (13) Aktywna infekcja wymagająca ogólnoustrojowego leczenia przeciwzakaźnego w ciągu 1 tygodnia przed podaniem badanego leku, która nie ustąpiła, chyba że w ocenie badacza stany takie jak gorączka spowodowana guzem nie przeszkadzają w podaniu badanego leku, w takim przypadku pacjent może zostać włączony.<\/p>

    (14) Pacjent ma zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) lub ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Dozwolona jest terapia przeciwwirusowa (z wyłączeniem interferonu). Pacjenci z HBsAg dodatnim, ale HBV-DNA ≤ górna granica normy (ULN) testu, lub przeciwciałami HCV dodatnimi, ale HCV-RNA ≤ ULN testu, lub przeciwciałami HIV dodatnimi, ale HIV-RNA ≤ ULN testu i z prawidłową liczbą komórek CD4+ mogą zostać włączeni.<\/p>

    (15) Przebyta lub obecna historia innych typów nowotworów złośliwych jest kryterium wykluczenia, z wyjątkiem następujących sytuacji: (i) wyleczony rak in situ szyjki macicy lub nieczerniakowy nowotwór skóry; (ii) drugi nowotwór pierwotny, który został wyleczony i nie nawrócił przez pięć lat; (iii) badacz przewiduje, że oba nowotwory pierwotne mogą odnieść korzyść z tego badania; (iv) badacz jednoznacznie określił pierwotne Źródło zmiany przerzutowej jako konkretny guz pierwotny.<\/p>

    (16) Otrzymanie autologicznego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych w ciągu 90 dni przed podaniem badanego leku jest kryterium wykluczenia.<\/p>

    (17) Pacjenci, którzy otrzymali allogeniczne przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych lub przeszczepienie narządu litego (z wyjątkiem przeszczepu rogówki).<\/p>

    (18) Według CTCAE 5.0, działania niepożądane po wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej nie powróciły jeszcze do ≤ stopnia 1. (z wyjątkiem toksyczności uznanych przez badacza za bezpieczne, takich jak utrata włosów).<\/p>

    (19) Wystąpienie jakiegokolwiek krwawienia z przewodu pokarmowego stopnia 3. lub 4. wg CTCAE w ciągu 3 miesięcy przed podaniem badanego leku.<\/p>

    (20) Obecność słabo kontrolowanych nudności i wymiotów, przewlekłej choroby żołądkowo-jelitowej, niemożność połknięcia preparatu badanego leku lub wcześniejsza rozległa resekcja jelita, które mogą zakłócać odpowiednie wchłanianie produktu badanego.<\/p>

    (21) Historia nadwrażliwości na tę samą klasę leku badanego lub jego substancje pomocnicze (celuloza mikrokrystaliczna, laktoza, kroskarmeloza sodowa, stearynian magnezu).<\/p>

    (22) Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.<\/p>

    (23) Znane uzależnienie od alkoholu i\/lub narkotyków lub jakikolwiek inny stan, który w ocenie badacza może wpływać na bezpieczeństwo lub zgodność z leczeniem w badaniu.<\/p>