(CZ) Studie SH3765 tablet v kombinaci s fulvestrantem u pacientek s HR+/HER2- pokročilým karcinomem prsu

Kritéria pro zařazení:<\/p>

1. Věk ≥18 let, žena.<\/li>
2. Histologicky potvrzený HR-pozitivní, HER2-negativní (IHC 0, IHC 1+ nebo IHC 2+\/ISH-) pokročilý karcinom prsu.<\/li>
3. Jasný klinický nebo radiologický důkaz progrese onemocnění nebo intolerance před zařazením.<\/li>
4. Pacientka absolvovala jeden předchozí režim endokrinní terapie (jako monoterapii nebo v kombinaci, např. s inhibitorem CDK4\/6), a; a) má radiologický důkaz recidivy nebo progrese karcinomu prsu během nebo do 12 měsíců po dokončení (neo)adjuvantní endokrinní terapie; nebo b) má radiologický důkaz progrese během předchozí endokrinní terapie jako linie léčby lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu.<\/li>

5. Pacientka musí splňovat alespoň jednu z následujících definic:<\/p>

   Postmenopauzální, definovaná jako splnění alespoň jednoho z následujících kritérií: a) věk ≥ 60 let; b) věk < 60 let s amenoreou ≥ 12 měsíců a hladiny folikuly stimulujícího hormonu a plazmatického nebo sérového estradiolu v postmenopauzálním rozmezí podle místní laboratoře, a bez podávání perorálních kontraceptiv, hormonální substituční terapie nebo analogů gonadoliberinu během 12 měsíců; c) předchozí bilaterální ooforektomie. Premenopauzální nebo perimenopauzální (tj. nesplňující kritéria pro postmenopauzální) a splňující následující kritérium: užívající terapii agonistou luteinizačního hormonu uvolňujícího hormonu (LHRH) (např. goserelin nebo leuprorelin) zahájenou alespoň 2 týdny před 1. dnem cyklu 1 a pokračující po celou dobu léčby ve studii.<\/p><\/li>

6. Alespoň jedna měřitelná léze podle RECIST verze 1.1 (měřitelná podle definice v Příloze 1; cílové léze nemohou pocházet z mozku). Pokud má subjekt pouze jednu měřitelnou lézi na počátku, tato léze nesmí být dříve ozářena, nebo musí existovat důkaz jasné progrese léze po dokončení radioterapie.<\/li>
7. Stav výkonnosti dle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1.<\/li>
8. Očekávaná délka života ≥12 týdnů.<\/li>
9. Funkce kostní dřeně splňuje následující požadavky (bez podání krevní transfuze, erytropoetinu (EPO), trombopoetinu (TPO), faktoru stimulujícího granulocytární kolonie (G-CSF), faktoru stimulujícího granulocyty a makrofágy (GM-CSF), interleukinu-11 (IL-11) nebo jiných korigujících léků během 14 dnů před první dávkou): absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×10^9\/L, počet krevních destiček (PLT) ≥100×10^9\/L, hemoglobin (Hb) ≥90 g\/L.<\/li>
10. Funkce jater a ledvin v zásadě normální, včetně: celkový bilirubin (TBIL) ≤1,5×horní hranice normy (ULN) (u subjektů s Gilbertovým syndromem, hepatocelulárním karcinomem nebo jaterními metastázami, TBIL ≤3×ULN); alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤2,5×ULN (u subjektů s hepatocelulárním karcinomem nebo jaterními metastázami, ALT a AST ≤5×ULN); clearance kreatininu (CLcr) ≥50 mL\/min (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce, viz Příloha 7).<\/li>
11. Koagulační funkce splňuje následující kritéria: protrombinový čas (PT), aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) a mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,5×ULN.<\/li>
12. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 7 dnů před zahájením léčby. Pokud má subjekt pozitivní sérový těhotenský test, musí být potvrzen stav bez těhotenství. Premenopauzální pacientky, které podstoupily ovariální supresi pomocí agonistů LHRH, by měly souhlasit s používáním účinné antikoncepce, aby se zabránilo těhotenství během studie a po dobu 2 let po poslední dávce fulvestrantu.<\/li>
13. Subjekt je plně informován o této studii před jejím zahájením a dobrovolně podepisuje a datuje informovaný souhlas.<\/li><\/ol>

    Kritéria pro vyloučení:<\/p>

    (1) Předchozí léčba protinádorovým prostředkem zaměřeným na PRMT5 nebo předchozí léčba fulvestrantem.<\/p>

    (2) Absolvovala více než jednu linii chemoterapie pro inoperabilní lokálně pokročilé nebo metastatické onemocnění. Neoadjuvantní a adjuvantní chemoterapie se nepovažují za linie chemoterapie pro pokročilý karcinom prsu.<\/p>

    (3) Absolvovala protinádorovou léčbu včetně chemoterapie nebo imunoterapie do 3 týdnů před první dávkou studovaného léčiva, s výjimkou: mitomycin a nitrosomočoviny do 6 týdnů před první dávkou studovaného léčiva; perorální fluoropyrimidiny (např. S-1, kapecitabin) do 2 týdnů před první dávkou studovaného léčiva. Absolvovala radioterapii, léčbu malými molekulami, imunoterapii nebo endokrinní terapii do 2 týdnů před první dávkou studovaného léčiva. Použití čínských léčivých přípravků\/bylinných léků s protirakovinnou aktivitou, jak je popsáno v jejich označení, je povoleno před vstupem do studie za předpokladu, že tyto látky jsou přerušeny před zahájením studijní léčby.<\/p>

    (4) Absolvovala jiné neregistrované hodnocené léčivé přípravky nebo léčbu do 4 týdnů před první dávkou studovaného léčiva, nebo současně účastní na jiné klinické studii, s výjimkou situací, kdy je pacientka zařazena do observační, neintervenční klinické studie, nebo je ve fázi sledování po ukončení léčby v intervenční klinické studii.<\/p>

    (5) Prodělala velký chirurgický orgánový výkon (s výjimkou jehlové biopsie) do 28 dnů před první dávkou studovaného léčiva, utrpěla významné traumatické zranění nebo vyžaduje elektivní chirurgii během období studie.<\/p>

    (6) Absolvovala očkování živou vakcínou (včetně živých oslabených vakcín) do 28 dnů před první dávkou studovaného léčiva.<\/p>

    (7) Použití systémových glukokortikoidů (prednison >10 mg\/den nebo ekvivalentní dávka jiných glukokortikoidů) nebo jiných imunosupresiv do 14 dnů před podáním studovaného léčiva, s výjimkou: topické, oční, intraartikulární, intranazální nebo inhalační glukokortikoidy; krátkodobé užívání glukokortikoidů pro profylaktické účely (např. prevence alergie na kontrastní látku).<\/p>

    (8) Užívání léků známých prodlužujících QT interval (podrobnosti viz Příloha 4) do 14 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před podáním studovaného léčiva.<\/p>

    (9) Užívání léků známých jako silné inhibitory nebo induktory CYP3A4 nebo inhibitory P-gp (podrobnosti viz Přílohy 5 a 6) do 7 dnů před podáním studovaného léčiva.<\/p>

    (10) Přítomnost mozkových metastáz, s výjimkou subjektů se stabilními mozkovými metastázami, definovanými jako: imagistický důkaz stabilních nebo zmenšujících se lézí po lokální léčbě nebo klinické známky a příznaky stabilní po dobu nejméně 4 týdnů.<\/p>

    (11) Jakýkoli klinický nález svědčící pro závažná nebo nekontrolovaná systémová onemocnění, včetně, ale nejen: aktivní krvácivá diatéza; nekontrolovaný pleurální výpotek nebo ascites; nekontrolovaný diabetes mellitus; jiná závažná psychiatrická, neurologická, kardiovaskulární nebo respirační onemocnění.<\/p>

    (12) Přítomnost závažných kardiovaskulárních onemocnění, včetně, ale nejen: komorové arytmie vyžadující klinickou intervenci; akutní koronární syndrom, městnavé srdeční selhání, cévní mozková příhoda nebo jiné kardiovaskulární příhody 3. stupně nebo vyššího do 6 měsíců; New York Heart Association (NYHA) Funkční klasifikace ≥ třída II (podrobnosti viz Příloha 3) nebo ejekční frakce levé komory (LVEF) <50 %; klinicky významné prodloužení QTcF (muži QTcF >450 ms nebo ženy QTcF >470 ms); klinicky nekontrolovaná hypertenze (definovaná v tomto protokolu jako systolický krevní tlak >160 mmHg a\/nebo diastolický krevní tlak >100 mmHg i přes optimální antihypertenzivní léčbu) a zkoušejícím považovaná za nevhodnou pro účast ve studii.<\/p>

    (13) Aktivní infekce vyžadující systémovou antiinfekční léčbu přítomná do 1 týdne před podáním studovaného léčiva a neustoupená, pokud podle úsudku zkoušejícího stavy jako horečka způsobena nádorem neovlivňují podávání studovaného léčiva, v takovém případě může být subjekt zařazen.<\/p>

    (14) Subjekt má infekci virem hepatitidy B (HBV), virem hepatitidy C (HCV) nebo virem lidské imunodeficience (HIV). Antivirová léčba (s výjimkou interferonu) je povolena. Subjekty s HBsAg pozitivní, ale HBV-DNA ≤ horní hranice normy (ULN) testu, nebo s HCV protilátkami pozitivními, ale HCV-RNA ≤ ULN testu, nebo s HIV protilátkami pozitivními, ale HIV-RNA ≤ ULN testu a s normálním počtem CD4+ T buněk mohou být zařazeny.<\/p>

    (15) Předchozí nebo současná anamnéza jiných typů malignit je vylučovacím kritériem, s výjimkou následujících okolností: (i) vyléčený karcinom děložního hrdla in situ nebo nemelanomový kožní nádor; (ii) druhý primární nádor, který byl kurativně léčen s bez recidivy po dobu pěti let; (iii) zkoušející očekává, že by oba primární nádory mohly mít prospěch z této studie; (iv) zkoušející jasně určil původ metastatické léze jako specifický primární nádor.<\/p>

    (16) Podání autologní transplantace krvetvorných buněk do 90 dnů před podáním studovaného léčiva je vylučovacím kritériem.<\/p>

    (17) Subjekty, které absolvovaly alogenní transplantaci krvetvorných buněk nebo transplantaci solidního orgánu (s výjimkou transplantace rohovky).<\/p>

    (18) Podle CTCAE 5.0 nežádoucí účinky z předchozí protinádorové léčby se ještě nevrátily na ≤ stupeň 1 (s výjimkou toxických účinků, které zkoušející považuje za bezpečné, jako je vypadávání vlasů).<\/p>

    (19) Výskyt jakéhokoli gastrointestinálního krvácení stupně 3 nebo 4 dle CTCAE do 3 měsíců před podáním studovaného léčiva.<\/p>

    (20) Přítomnost špatně kontrolované nevolnosti a zvracení, chronické gastroenterologické onemocnění, neschopnost polykat lékovou formu studovaného přípravku nebo předchozí rozsáhlá resekce střeva, která by mohla narušit adekvátní absorpci hodnoceného přípravku.<\/p>

    (21) Anamnéza hypersenzitivity na stejnou třídu hodnoceného léčiva nebo na jeho pomocné látky (mikrokrystalická celulóza, laktóza, sodná sůl kroskarmelózy, magnesium-stearát).<\/p>

    (22) Těhotné nebo kojící ženy. (23) Známá závislost na alkoholu a\/nebo drogách nebo jakýkoli jiný stav považovaný zkoušejícím za ovlivňující bezpečnost nebo compliance studijní léčby.<\/p>