Uno studio sulle compresse SH3765 in combinazione con fulvestrant in pazienti con carcinoma mammario avanzato HR+/HER2-.

Criteri di Inclusione:

1. Età≥18 anni, femmina.
2. Carcinoma mammario avanzato istologicamente confermato HR-positivo, HER2-negativo (IHC 0, IHC 1+ o IHC 2+/ISH-).
3. Chiara evidenza clinica o radiologica di progressione della malattia o intolleranza prima dell'arruolamento.
4. La paziente ha ricevuto una precedente terapia endocrina (in monoterapia o in组合, ad es. con un inibitore di CDK4/6), e; a) ha evidenza radiologica di recidiva o progressione del carcinoma mammario durante o entro 12 mesi dal completamento della terapia endocrina (neo)adiuvante; o b) ha evidenza radiologica di progressione mentre riceveva una precedente terapia endocrina come linea di trattamento per carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico.

5. La paziente deve soddisfare almeno una delle seguenti definizioni:

   Postmenopausale, definita come il soddisfacimento di almeno uno dei seguenti criteri: a) età ≥ 60 anni; b) età < 60 anni con amenorrea per ≥ 12 mesi, e livelli di ormone follicolo-stimolante ed estradiolo plasmatico o sierico entro il range postmenopausale come valutato dal laboratorio locale, e nessuna somministrazione di contraccettivi orali, terapia ormonale sostitutiva o analogo dell'ormone di rilascio delle gonadotropine entro 12 mesi; c) salpingo-ovariectomia bilaterale precedente. Premenopausale o perimenopausale (cioè non soddisfacente i criteri postmenopausali) e soddisfacente il seguente criterio: ricezione di terapia con agonista dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) (ad es. goserelin o leuprorelina) iniziata almeno 2 settimane prima del Ciclo 1 Giorno 1 e continuata per tutto il periodo di trattamento dello studio.

6. Almeno una lesione misurabile secondo RECIST versione 1.1 (misurabile come definito nell'Appendice 1; le lesioni target non possono essere cerebrali). Se il soggetto ha una sola lesione misurabile al basale, tale lesione non deve essere stata precedentemente irradiata, oppure deve esserci evidenza di chiara progressione della lesione dopo il completamento della radioterapia.
7. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 1.
8. Aspettativa di vita ≥12 settimane.
9. La funzione del midollo osseo soddisfa i seguenti requisiti (senza ricevere trasfusioni di sangue, eritropoietina (EPO), trombopoietina (TPO), fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), fattore stimolante le colonie di granulociti e macrofagi (GM-CSF), interleuchina-11 (IL-11) o altri farmaci correttivi entro 14 giorni prima della prima dose): conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.5×10^9/L, conta piastrinica (PLT) ≥100×10^9/L, emoglobina (Hb) ≥90 g/L.
10. La funzionalità epatica e renale sono sostanzialmente normali, inclusi: bilirubina totale (TBIL) ≤1.5×limite superiore della norma (ULN) (per soggetti con sindrome di Gilbert, carcinoma epatocellulare o metastasi epatiche, TBIL ≤3×ULN); alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤2.5×ULN (per soggetti con carcinoma epatocellulare o metastasi epatiche, ALT e AST ≤5×ULN); clearance della creatinina (CLcr) ≥50 mL/min (calcolata usando la formula di Cockcroft-Gault, vedi Appendice 7).
11. La funzionalità della coagulazione soddisfa i seguenti criteri: tempo di protrombina (PT), tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) e rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1.5×ULN.
12. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento. Se un soggetto ha un test di gravidanza sierico positivo, deve essere confermato lo stato di non gravidanza. Le pazienti in premenopausa che hanno subito soppressione ovarica tramite agonista LHRH devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace per evitare la gravidanza durante il periodo dello studio e per 2 anni dopo l'ultima dose di fulvestrant.
13. Il soggetto è pienamente informato su questo studio prima del suo inizio e firma e data volontariamente il modulo di consenso informato.

Criteri di Esclusione:

(1) Precedente trattamento con un agente antitumorale che ha come target PRMT5, o precedente trattamento con fulvestrant.

(2) Aver ricevuto più di una linea di chemioterapia per malattia localmente avanzata non operabile o metastatica. La chemioterapia neoadiuvante e adiuvante non sono considerate linee di chemioterapia per carcinoma mammario avanzato.

(3) Aver ricevuto terapie antitumorali inclusi chemioterapia o immunoterapia entro 3 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio, ad eccezione di: mitomicina e nitrosouree entro 6 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio; fluoropirimidine orali (es. S-1, capecitabina) entro 2 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio. Aver ricevuto radioterapia, terapia target a piccole molecole, immunoterapia o terapia endocrina entro 2 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio. L'uso di medicine tradizionali cinesi/erboristiche con attività antitumorale come descritto nella loro etichetta è consentito prima dell'ingresso nello studio, a condizione che tali agenti siano interrotti prima dell'inizio del trattamento in studio.

(4) Aver ricevuto altri medicinali o trattamenti sperimentali non commercializzati entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio, o partecipare contemporaneamente a un altro studio clinico, tranne quando il paziente è arruolato in uno studio clinico osservazionale, non interventistico, o è nella fase di follow-up dopo il completamento del trattamento in uno studio clinico interventistico.

(5) Essersi sottoposti a procedure chirurgiche maggiori (esclusa biopsia con ago) entro 28 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio, aver subito un trauma significativo, o richiedere un intervento chirurgico elettivo durante il periodo dello studio.

(6) Aver ricevuto un vaccino vivo (inclusi vaccini vivi attenuati) entro 28 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio.

(7) Uso di glucocorticoidi sistemici (prednisone >10 mg/die o dose equivalente di altri glucocorticoidi) o altri agenti immunosoppressori entro 14 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio, tranne i seguenti: glucocorticoidi topici, oculari, intra-articolari, intranasali o inalatori; uso a breve termine di glucocorticoidi a scopo profilattico (es. prevenzione di allergia al mezzo di contrasto).

(8) Aver ricevuto farmaci noti per prolungare l'intervallo QT (vedi Appendice 4 per i dettagli) entro 14 giorni o 5 emivite (qualunque sia il più lungo) prima della somministrazione del farmaco in studio.

(9) Ricezione di farmaci noti come forti inibitori o induttori del CYP3A4, o inibitori della P-gp (vedi Appendici 5 e 6 per i dettagli) entro 7 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio.

(10) Presenza di metastasi cerebrali, tranne per soggetti con metastasi cerebrali stabili, definite come segue: evidenza di imaging di lesioni stabili o ridotte dopo trattamento locale, o segni e sintomi clinici stabili per almeno 4 settimane.

(11) Qualsiasi evidenza clinica che suggerisca malattie sistemiche gravi o non controllate, inclusi ma non limitati a: diatesi emorragica attiva; versamento pleurico o ascite non controllati; diabete mellito non controllato; altre malattie psichiatriche, neurologiche, cardiovascolari o respiratorie gravi.

(12) Presenza di malattie cardiovascolari gravi, inclusi ma non limitati a: aritmie ventricolari che richiedono intervento clinico; sindrome coronarica acuta, insufficienza cardiaca congestizia, ictus o altri eventi cardiovascolari di Grado 3 o superiore entro 6 mesi; Classificazione funzionale New York Heart Association (NYHA) ≥ Classe II (vedi Appendice 3 per i dettagli) o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50%; prolungamento dell'intervallo QTcF clinicamente significativo (maschi QTcF >450 msec o femmine QTcF >470 msec); ipertensione clinicamente non controllata (definita in questo protocollo come pressione sistolica >160 mmHg e/o diastolica >100 mmHg nonostante la terapia antipertensiva ottimale), e giudicata dallo sperimentatore come non adatta per la partecipazione allo studio.

(13) Un'infezione attiva che richiede terapia anti-infettiva sistemica è presente entro 1 settimana prima della somministrazione del farmaco in studio e non si è risolta, a meno che, a giudizio dello sperimentatore, condizioni come la febbre dovuta al tumore non interferiscano con la somministrazione del farmaco in studio, nel qual caso il soggetto può essere arruolato.

(14) Il soggetto ha infezione da virus dell'epatite B (HBV), virus dell'epatite C (HCV) o virus dell'immunodeficienza umana (HIV). La terapia antivirale (escluso l'interferone) è consentita. I soggetti con HBsAg positivo ma HBV-DNA ≤ limite superiore della norma (ULN) del test, o anticorpi HCV positivi ma HCV-RNA ≤ ULN del test, o anticorpi HIV positivi ma HIV-RNA ≤ ULN del test e con conta dei linfociti T CD4+ normale possono essere arruolati.

(15) Una storia precedente o attuale di altri tipi di neoplasie è escludente, tranne nelle seguenti circostanze: (i) carcinoma in situ della cervice uterina guarito o cancro della pelle non melanoma; (ii) un secondo tumore primario trattato con intento curativo senza recidiva per cinque anni; (iii) lo sperimentatore prevede che entrambi i tumori primari possano beneficiare di questo studio; (iv) lo sperimentatore ha chiaramente determinato l'origine della lesione metastatica come un tumore primario specifico.

(16) Aver ricevuto un trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche entro 90 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio è escludente.

(17) Soggetti che hanno ricevuto un trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche o trapianto di organo solido (eccetto trapianto di cornea).

(18) Secondo CTCAE 5.0, le reazioni avverse da precedente terapia antitumorale non sono ancora tornate a ≤ grado 1 (eccetto per tossicità giudicate sicure dai ricercatori, come la perdita di capelli).

(19) Occorrenza di qualsiasi sanguinamento gastrointestinale di Grado 3 o 4 CTCAE entro 3 mesi prima della somministrazione del farmaco in studio.

(20) Presenza di nausea e vomito scarsamente controllati, malattia gastrointestinale cronica, incapacità di deglutire la formulazione del farmaco in studio, o precedente resezione intestinale estesa che può interferire con l'assorbimento adeguato del prodotto sperimentale.

(21) Storia di ipersensibilità alla stessa classe del farmaco sperimentale o ai suoi eccipienti (cellulosa microcristallina, lattosio, croscarmellosa sodica, magnesio stearato).

(22) Donne in gravidanza o in allattamento.

(23) Dipendenza nota da alcol e/o droghe, o qualsiasi altra condizione ritenuta dallo sperimentatore come in grado di influenzare la sicurezza o la compliance al trattamento dello studio.