Badanie oceniające bezpieczeństwo i tolerancję tabletki SH3765 u pacjentów z zaawansowanym nowotworem złośliwym

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek ≥ 18 lat;

2. Pacjenci muszą mieć potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie nawrotowych lub opornych na leczenie guzów litych lub chłoniaków nieziarniczych (NHL), z następującymi kryteriami specyficznymi dla każdego typu nowotworu:

   W przypadku guzów litych: Pacjenci muszą mieć zaawansowanego potrójnie ujemnego raka piersi (TNBC), niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC), raka gruczołowo-torbielowatego (ACC), raka gruczołu krokowego (PC) lub raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (HNSCC). . Nowotwór złośliwy musi być nawrotowy lub oporny na leczenie po co najmniej 1 linii leczenia przeciwnowotworowego i dla którego nie ma dostępnego standardowego leczenia lub terapii, o których wiadomo, że przynoszą korzyści kliniczne; W przypadku NHL: Pacjenci muszą mieć chłoniaka z komórek płaszcza (MCL) lub podtypy rozlanego chłoniaka z dużych komórek B (ang. dozwolony). Nowotwór złośliwy musi być nawrotowy lub oporny na leczenie po co najmniej 2 wcześniejszych liniach leczenia przeciwnowotworowego i dla którego nie ma dostępnego standardowego leczenia lub terapii, o których wiadomo, że przynoszą korzyści kliniczne. Pacjenci, którzy wymagają pilnej terapii cytoredukcyjnej, zostaną wykluczeni, chyba że pacjent nie ma innego wyboru leczenia z potencjalnymi korzyściami.

3. Pacjenci muszą dostarczyć archiwalną tkankę guza, jeśli jest dostępna, z ostatniej biopsji lub mogą przejść biopsję guza podczas badań przesiewowych;
4. Co najmniej jedna dająca się ocenić lub zmierzyć zmiana nowotworowa;
5. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1;
6. Oczekiwana długość życia ≥3 miesiące;
7. Odpowiednia funkcja hematologiczna i biologiczna potwierdzona następującymi wartościami laboratoryjnymi (nie otrzymał transfuzji krwi ani nie był leczony czynnikiem hematopoetycznym w ciągu 14 dni): APTT ≤1,0 × GGN; Bilirubina całkowita (TBIL) ≤1,5 ​​× GGN, jeśli nie ma widocznych zmian w wątrobie (pierwotnych lub przerzutów) lub ≤3 × GGN w obecności udokumentowanego zespołu Gilberta (hiperbilirubinemia niezwiązana) lub zmian w wątrobie; Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤2,5 × GGN, jeśli nie ma widocznych zmian w wątrobie (pierwotnych lub przerzutów) lub ≤5 × GGN, jeśli występują zmiany w wątrobie; Klirens kreatyniny ≥50 ml/min (obliczono według wzoru Cockcrofta-Gaulta); Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥50%; Odstęp QT skorygowany metodą Fridericii (QTcF) <470 ms; Dla pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi: ANC ≥1,5×109/L, PLT ≥100×109/l, hemoglobina (Hb) ≥90 g/l; Dla pacjentów z zaawansowanym chłoniakiem nieziarniczym: ANC ≥ 1,0×109/l, PLT ≥ 80×109/l, hemoglobina (Hb) ≥80 g/l;
8. Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w okresie leczenia badanym lekiem i przez co najmniej 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, a 3 dni przed rozpoczęciem leczenia testy ciążowe są ujemne. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie męskiej antykoncepcji w okresie leczenia badanym lekiem i przez co najmniej 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku;
9. Niestosowanie żadnych innych badanych leków w ciągu 30 dni przed podaniem badanych leków;
10. Być poinformowanym o badaniu przed rozpoczęciem badania i dobrowolnie podpisać imię i nazwisko oraz datę na formularzu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze leczenie inhibitorami PRMT5;
2. Leczenie przeciwnowotworowe, w tym radioterapia, chemioterapia, terapia hormonalna, terapia celowana molekularnie lub immunoterapia w ciągu 3 tygodni przed pierwszą dawką SH3765 (stosowanie mitomycyny lub nitrozomoczników w ciągu 6 tygodni przed pierwszą dawką; stosowanie doustnego fluorouracylu, takiego jak tegafur i kapecytabina) , w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką, stosować leki ziołowe ze wskazaniami przeciwnowotworowymi w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką);
3. Dowody przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN);
4. Dowody na jakiekolwiek poważne lub niekontrolowane choroby ogólnoustrojowe, w tym niekontrolowane nadciśnienie, czynną skazę krwotoczną, niekontrolowany wysięk opłucnowy i wodobrzusze, niekontrolowaną cukrzycę, niezakaźne zapalenie płuc lub inne ciężkie choroby układu krążenia, oddechowego, nerwowego i psychicznego;
5. cierpią na ciężką chorobę serca: niewydolność serca klasy ≥ II stopnia wg NYHA; arytmia wymagająca leczenia; zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dusznica bolesna w ciągu 6 miesięcy; obecnie przyjmujących znane leki wydłużające odstęp QT osoby, które nie mogą przerwać przyjmowania leku przez co najmniej 5 okresów półtrwania przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem;
6. Pacjenci z czynnym zakażeniem w ciągu 1 tygodnia przed pierwszym podaniem i wymagający systematycznego leczenia przeciwzakaźnego;
7. Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) lub ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Pacjenci z dodatnim wynikiem HBsAg, ale ujemnym HBV-DNA lub z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał HCV, ale ujemnym HCV-RNA lub z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko HIV, ale ujemnym wynikiem na obecność HIV-RNA i prawidłową liczbą limfocytów T CD4+;
8. Pacjenci, którzy otrzymywali glikokortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym (prednizon >10 mg/dobę lub równoważną dawkę tego samego leku) lub inne leczenie immunosupresyjne w ciągu 14 dni przed pierwszym podaniem; z wyjątkiem glukokortykoidów stosowanych miejscowo, do oczu, dostawowo, donosowo i wziewnie; krótkotrwałe stosowanie glukokortykoidów w leczeniu profilaktycznym (np. zapobieganie alergii na środek kontrastowy);
9. pacjent obecnie przyjmuje (lub nie może przestać co najmniej 1 tydzień przed pierwszym podaniem badanego leku) lek, o którym wiadomo, że jest silnym inhibitorem lub induktorem CYP3A4 i inhibitorem P-gp;
10. Pacjenci, którzy otrzymywali czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) lub transfuzję krwi w ciągu 7 dni przed badaniem hematologicznym na etapie przesiewowym;
11. Autologiczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych przeprowadzono w ciągu 90 dni przed rozpoczęciem badania;
12. biorcy przeszczepu allogenicznych hematopoetycznych komórek macierzystych lub przeszczepu narządu;
13. Według CTCAE 5.0, działania niepożądane z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej nie powróciły jeszcze do stopnia ≤ 1 (z wyjątkiem toksyczności, które naukowcy oceniają jako bezpieczne, takich jak wypadanie włosów);
14. Przeszedł operację dużego narządu (z wyłączeniem biopsji nakłucia) lub doznał poważnego urazu w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem lub musiał przejść operację w okresie próbnym;
15. Niekontrolowane nudności i wymioty, przewlekła choroba przewodu pokarmowego, niezdolność do połykania preparatów farmaceutycznych, rozległa enterektomia i możliwe upośledzenie odpowiedniego wchłaniania badanych leków;
16. Według CTCAE 5.0 wystąpiło jakiekolwiek krwawienie z przewodu pokarmowego stopnia 3 lub 4 według CTCAE w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem;
17. Uczulenie na podobny lek lub jego substancje pomocnicze;
18. Kobiety karmiące piersią;
19. Badacz ustalił, że pacjent nie powinien brać udziału w badaniu.