Eine Studie zu SH3765 Tabletten in Kombination mit Fulvestrant bei Patienten mit HR+/HER2- fortgeschrittenem Brustkrebs.

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥18 Jahre, weiblich.
2. Histologisch bestätigter HR-positiver, HER2-negativer (IHC 0, IHC 1+ oder IHC 2+/ISH-) fortgeschrittener Brustkrebs.
3. Eindeutiger klinischer oder radiologischer Nachweis einer Krankheitsprogression oder Unverträglichkeit vor Aufnahme.
4. Der Patient hat zuvor eine endokrine Therapie (als Monotherapie oder in Kombination, z. B. mit einem CDK4/6-Inhibitor) erhalten, und;a) es liegt ein radiologischer Nachweis eines Brustkrebsrezidivs oder einer -progression während oder innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss der (neo)adjuvanten endokrinen Therapie vor; oder b) es liegt ein radiologischer Nachweis einer Progression unter vorheriger endokriner Therapie als Behandlungslinie für lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Brustkrebs vor.

5. Der Patient muss mindestens eine der folgenden Definitionen erfüllen:

   Postmenopausal, definiert als Erfüllung mindestens eines der folgenden Kriterien: a) Alter ≥ 60 Jahre; b) Alter < 60 Jahre mit Amenorrhoe seit ≥ 12 Monaten und follikelstimulierendem Hormon sowie Plasma- oder Serumöstradiolspiegeln im postmenopausalen Bereich, beurteilt durch das lokale Labor, und keine oralen Kontrazeptiva, Hormonersatztherapie oder GnRH-Analoga in den letzten 12 Monaten; c) vorherige bilaterale Oophorektomie. Prämenopausal oder perimenopausal (d. h. die Kriterien für postmenopausal nicht erfüllend) und Erfüllung des folgenden Kriteriums: Erhalt einer LHRH-Agonist Therapie (z. B. Goserelin oder Leuprorelin), beginnend mindestens 2 Wochen vor Zyklus 1 Tag 1 und fortgesetzt während des gesamten Behandlungszeitraums der Studie.

6. Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST Version 1.1 (messbar wie in Anhang 1 definiert; Zielläsionen dürfen nicht aus dem Gehirn stammen). Falls der Proband zu Studienbeginn nur eine messbare Läsion hat, darf diese Läsion nicht zuvor bestrahlt worden sein, oder es müssen Anzeichen einer eindeutigen Progression der Läsion nach Abschluss der Strahlentherapie vorliegen.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status von 0 bis 1.
8. Lebenserwartung ≥12 Wochen.
9. Knochenmarksfunktion erfüllt folgende Anforderungen (ohne Bluttransfusion, Erythropoetin (EPO), Thrombopoietin (TPO), G-CSF, GM-CSF, IL-11 oder andere korrigierende Medikamente in den 14 Tagen vor der ersten Dosis): absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5×10^9/L, Thrombozytenzahl (PLT) ≥100×10^9/L, Hämoglobin (Hb) ≥90 g/L.
10. Leber- und Nierenfunktion im Wesentlichen normal, einschließlich: Gesamtbilirubin (TBIL) ≤1,5×Obergrenze des Normalwerts (ULN); Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤2,5×ULN; Kreatinin-Clearance (CLcr) ≥50 mL/min (berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel, siehe Anhang 7).
11. Gerinnungsfunktion erfüllt folgende Kriterien: Prothrombinzeit (PT), aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) und International Normalized Ratio (INR) ≤1,5×ULN.
12. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor Behandlungsbeginn einen negativen Schwangerschaftstest haben. Bei positivem Serumschwangerschaftstest muss der Nichtschwangerschaftszustand bestätigt werden. Prämenopausale Patientinnen, die eine ovarielle Suppression via LHRH-Agonist erhalten haben, sollten zustimmen, während des Studienzeitraums und für 2 Jahre nach der letzten Dosis Fulvestrant wirksame Verhütung anzuwenden.
13. Der Proband ist vor Beginn dieser Studie vollständig informiert und unterzeichnet und datiert die Einwilligungserklärung freiwillig.

Ausschlusskriterien:

(1) Vorherige Behandlung mit einem PRMT5-gerichteten Antitumormittel oder vorherige Behandlung mit Fulvestrant.

(2) Erhalt von mehr als einer Chemotherapielinie für inoperable, lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung. Neoadjuvante und adjuvante Chemotherapie gelten nicht als Chemotherapielinien für fortgeschrittenen Brustkrebs.

(3) Erhalt von Antitumortherapien einschließlich Chemotherapie oder Immuntherapie innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Studiendrug-Verabreichung, mit Ausnahme von: Mitomycin und Nitrosoharnstoffe innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Studienmedikation; orale Fluoropyrimidine (z. B. S-1, Capecitabin) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Studienmedikation. Erhalt von Strahlentherapie, Kleinmolekül-gezielter Therapie, Immuntherapie oder endokriner Therapie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Studienmedikation. Die Verwendung von traditionellen chinesischen Arzneimitteln/Kräutermedikamenten mit krebshemmender Aktivität gemäß ihrer Kennzeichnung ist vor Studienteilnahme erlaubt, sofern diese Mittel vor Beginn der Studienbehandlung abgesetzt werden.

(4) Erhalt anderer nicht vermarkteter Prüfpräparate oder Behandlungen innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Studienmedikation, oder gleichzeitige Teilnahme an einer anderen klinischen Studie, außer wenn der Patient in einer beobachtenden, nicht-interventionellen klinischen Studie eingeschlossen ist, oder sich in der Nachbeobachtungsphase nach Abschluss der Behandlung einer interventionellen klinischen Studie befindet.

(5) Größere chirurgische Eingriffe an einem Organ (außer Nadelbiopsie) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Studienmedikation, erhebliches traumatisches Ereignis oder geplante Operation während des Studienzeitraums.

(6) Erhalt eines Lebendimpfstoffs (einschließlich attenuierten Lebendimpfstoffe) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Studienmedikation.

(7) Verwendung von systemischen Glukokortikoiden (Prednison >10 mg/Tag oder Äquivalentdosis anderer Glukokortikoide) oder anderen Immunsuppressiva innerhalb von 14 Tagen vor der Studienmedikation, mit folgenden Ausnahmen: topische, okuläre, intraartikuläre, intranasale oder inhalierte Glukokortikoide; kurzfristige Glukokortikoide für prophylaktische Zwecke (z. B. Vorbeugung von Kontrastmittelallergien).

(8) Erhalt von Medikamenten, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern (siehe Anhang 4 für Details) innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der Studienmedikation.

(9) Erhalt von Medikamenten, die als starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 oder Inhibitoren von P-gp bekannt sind (siehe Anhänge 5 und 6 für Details) innerhalb von 7 Tagen vor der Studienmedikation.

(10) Vorhandensein von Hirnmetastasen, außer bei Probanden mit stabilen Hirnmetastasen, wie folgt definiert: bildgebender Nachweis stabiler oder zurückgegangener Läsionen nach lokaler Behandlung oder klinische Anzeichen und Symptome, die seit mindestens 4 Wochen stabil sind.

(11) Jegliche klinischen Hinweise auf schwerwiegende oder unkontrollierte Systemerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: aktive Blutungsneigung; unkontrollierten Pleuraerguss oder Aszites; unkontrollierten Diabetes mellitus; andere schwere psychiatrische, neurologische, kardiovaskuläre oder respiratorische Systemerkrankungen.

(12) Vorhandensein von schweren kardiovaskulären Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: ventrikuläre Arrhythmien, die einen klinischen Eingriff erfordern; akutes Koronarsyndrom, kongestive Herzinsuffizienz, Schlaganfall oder andere kardiovaskuläre Ereignisse Grad 3 oder höher innerhalb von 6 Monaten; NYHA ≥ Klasse II oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <50%; klinisch signifikante QTcF-Verlängerung (männlich QTcF >450 ms oder weiblich QTcF >470 ms); klinisch unkontrollierte Hypertonie (definiert als systolischer Blutdruck >160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck >100 mmHg trotz optimaler antihypertensiver Therapie) und vom Prüfarzt als für die Teilnahme an der Studie ungeeignet beurteilt.

(13) Eine aktive Infektion, die eine systemische antiinfektiöse Therapie erfordert, liegt innerhalb von 1 Woche vor der Studienmedikation vor und hat sich nicht zurückgebildet. Ausnahmen nach Ermessen des Prüfarztes: Bedingungen wie Fieber durch den Tumor, die die Studienmedikation nicht beeinträchtigen, sodass der Proband eingeschlossen werden kann.

(14) Der Proband hat eine Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV), Hepatitis-C-Virus (HCV) oder dem Humanen Immundefizienz-Virus (HIV). Antivirale Therapie (außer Interferon) ist erlaubt. Probanden mit HBsAg positiv, aber HBV-DNA ≤ ULN des Testverfahrens, oder HCV-Antikörper positiv, aber HCV-RNA ≤ ULN des Testverfahrens, oder HIV-Antikörper positiv, aber HIV-RNA ≤ ULN des Testverfahrens und mit normaler CD4+ Zellzahl können eingeschlossen werden.

(15) Ein früheres oder aktuelles Auftreten anderer Malignomtypen ist ausgeschlossen, mit folgenden Ausnahmen: (i) geheilte zervikale Carcinoma in situ oder Nicht-Melanom Hautkrebs; (ii) einem zweiten Primärtumor, der kurativ behandelt wurde und seit fünf Jahren kein Rezidiv aufweist; (iii) der Prüfarzt erwartet, dass beide Primärtumore von dieser Studie profitieren können; (iv) der Prüfarzt hat den Ursprung der metastatischen Läsion eindeutig als bestimmten Primärtumor festgestellt.

(16) Erhalt einer autologen hämatopoetischen Stammzelltransplantation innerhalb von 90 Tagen vor der Studienmedikation ist ausgeschlossen.

(17) Probanden, die eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation oder solide Organtransplantation (außer Hornhauttransplantation) erhalten haben.

(18) Gemäß CTCAE 5.0 sind unerwünschte Wirkungen vorheriger Antitumortherapie noch nicht auf ≤ Grad 1 zurückgegangen (außer Toxizitäten, die von den Forschern als sicher eingestuft werden, wie Haarausfall).

(19) Auftreten einer gastrointestinalen Blutung Grad 3 oder 4 gemäß CTCAE innerhalb von 3 Monaten vor der Studienmedikation.

(20) Vorhandensein von schlecht kontrollierter Übelkeit und Erbrechen, chronischer Magen-Darm-Erkrankung, Unfähigkeit, die Studienmedikationsformulierung zu schlucken, oder früher ausgedehnter Darmresektion, die die ausreichende Resorption des Prüfpräparats beeinträchtigen könnte.

(21) Anamnese einer Überempfindlichkeit gegen dieselbe Klasse des Prüfpräparats oder gegen seine sonstigen Bestandteile (mikrokristalline Cellulose, Lactose, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat).

(22) Schwangere oder stillende Frauen.

(23) Bekannte Alkohol- und/oder Drogenabhängigkeit oder jeder andere Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit oder die Compliance der Studienbehandlung beeinträchtigen könnte.