Et studie af SH3765 tabletter i kombination med Fulvestrant til patienter med HR+/HER2- fremskreden brystkræft.

Inklusionskriterier:<\/p>

1. Alder ≥ 18 år, kvinde.<\/li>
2. Histologisk bekræftet HR-positiv, HER2-negativ (IHC 0, IHC 1+ eller IHC 2+\/ISH-) fremskreden brystkræft.<\/li>
3. Klar klinisk eller radiologisk dokumentation for sygdomsprogression eller intolerance før tilmelding.<\/li>
4. Patienten har modtaget en tidligere endokrin behandling (som monoterapi eller i kombination, f.eks. med en CDK4\/6-hæmmer), og a) har radiologisk tegn på recidiv eller progression af brystkræft under eller inden for 12 måneder efter afsluttet (neo)adjuvant endokrin behandling; eller b) har radiologisk progression under behandling med tidligere endokrin behandling som linje for lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft.<\/li>

5. Patienten skal opfylde mindst én af følgende definitioner:<\/p>

   Postmenopausal, defineret som opfyldelse af mindst ét af følgende kriterier: a) alder ≥ 60 år; b) alder < 60 år med amenorre i ≥ 12 måneder, og follikelstimulerende hormon og plasma- eller serumøstradiolniveauer inden for det postmenopausale interval vurderet af lokallaboratoriet, og ingen orale præventionsmidler, hormonsubstitutionsterapi eller gonadotropinfrigørende hormonanalog administration inden for 12 måneder; c) tidligere bilateral oophorektomi.Præmenopausal eller perimenopausal (dvs. opfylder ikke postmenopausale kriterier) og opfylder følgende kriterium: modtager luteiniserende hormonfrigørende hormon (LHRH) agonistterapi (f.eks. goserelin eller leuprorelin) startet mindst 2 uger før cyklus 1 dag 1 og fortsætter gennem hele studiebehandlingsperioden.<\/p><\/li>

6. Mindst én målbar læsion i henhold til RECIST version 1.1 (målbar som defineret i appendiks 1; tumorlæsioner kan ikke være fra hjernen).Hvis forsøgspersonen kun har én målbar læsion ved baseline, må denne læsion ikke tidligere være bestrålet, eller der skal være tegn på klar progression af læsionen efter afsluttet strålebehandling.<\/li>
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 til 1.<\/li>
8. Forventet levetid ≥12 uger.<\/li>
9. Knoglemarvsfunktion opfylder følgende krav (uden at modtage blodtransfusion, erythropoietin (EPO), trombopoietin (TPO), granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF), granulocyt-makrofagkolonistimulerende faktor (GM-CSF), interleukin-11 (IL-11) eller andre korrigerende lægemidler inden for 14 dage før første dosis): absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5×10^9\/L, blodpladetal (PLT)≥100×10^9\/L, hæmoglobin (Hb)≥90 g\/L.<\/li>
10. Lever- og nyrefunktion er stort set normale, herunder: totalbilirubin (TBIL)≤1,5×øvre grænse for normal (ULN) (for forsøgspersoner med Gilberts syndrom, hepatocellulært karcinom eller levermetastaser, TBIL≤3×ULN); alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST)≤2,5×ULN (for forsøgspersoner med hepatocellulært karcinom eller levermetastaser, ALT og AST≤5×ULN); kreatininclearance (CLcr)≥50 mL\/min (beregnet ved Cockcroft-Gault formlen, se appendiks 7).<\/li>
11. Koagulationsfunktionen opfylder følgende kriterier: protrombintid (PT), aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) og international normaliseret ratio (INR)≤1,5×ULN.<\/li>
12. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest inden for 7 dage før behandlingsstart.Hvis en forsøgsperson har en positiv serumgraviditetstest, skal ikke-gravid status bekræftes.Prémenopausale patienter, der har gennemgået ovarian suppression via LHRH-agonist, skal acceptere at bruge effektiv prævention for at undgå graviditet under studieperioden og i 2 år efter sidste dosis af fulvestrant.<\/li>
13. Forsøgspersonen er fuldt informeret om dette forsøg før det påbegyndes og underskriver og daterer frivilligt den informerede samtykkeerklæring.<\/li><\/ol>

    Eksklusionskriterier:<\/p>

    (1) Tidligere behandling med et antitumormiddel rettet mod PRMT5, eller tidligere behandling med fulvestrant.<\/p>

    (2) Har modtaget mere end én linje kemoterapi for inoperabel lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom.Neoadjuvant og adjuvant kemoterapi betragtes ikke som linjer af kemoterapi for fremskreden brystkræft.<\/p>

    (3) Har modtaget antitumorbehandlinger inklusive kemoterapi eller immunterapi inden for 3 uger før første administrering af forsøgslægemiddel, undtagen følgende: mitomycin og nitrosourea inden for 6 uger før første administrering af forsøgslægemiddel; orale fluoropyrimidiner (f.eks. S-1, capecitabin) inden for 2 uger før første administrering af forsøgslægemiddel.Har modtaget strålebehandling, småmolekylær målrettet terapi, immunterapi eller endokrin behandling inden for 2 uger før første dosis af forsøgslægemiddel.Brug af traditionelle kinesiske lægemidler\/urtelægemidler med anticanceraktivitet som beskrevet i deres mærkning er tilladt før studiedeltagelse, såfremt sådanne midler seponeres før påbegyndelse af studiebehandling.<\/p>

    (4) Har modtaget andre ikke-markedsførte forsøgslægemidler eller behandlinger inden for 4 uger før første administrering af forsøgslægemiddel, eller deltager samtidig i et andet klinisk studie, undtagen hvor patienten er inkluderet i et observationelt, ikke-interventions klinisk studie, eller er i opfølgningsfasen efter afsluttet behandling i et interventions klinisk studie.<\/p>

    (5) Har gennemgået større organkirurgiske procedurer (undtagen nålbiopsi) inden for 28 dage før første dosis af forsøgslægemiddel, har oplevet betydelig traumatisk skade, eller har behov for elektiv kirurgi i løbet af forsøgsperioden.<\/p>

    (6) Har modtaget en levende vaccine (herunder levende svækkede vacciner) inden for 28 dage før første administrering af forsøgslægemiddel.<\/p>

    (7) Brug af systemiske glukokortikoider (prednison >10 mg\/dag eller ækvivalent dosis af andre glukokortikoider) eller andre immunsuppressive midler inden for 14 dage før administrering af forsøgslægemiddel, undtagen følgende: topiske, okulære, intraartikulære, intranasale eller inhalerede glukokortikoider; kortvarig brug af glukokortikoider til profylaktiske formål (f.eks. forebyggelse af kontrastmiddelallergi).<\/p>

    (8) Har modtaget lægemidler, der vides at forlænge QT-intervallet (se appendiks 4 for detaljer) inden for 14 dage eller 5 halveringstider (hvilket end er længst) før administrering af forsøgslægemiddel.<\/p>

    (9) Modtagelse af lægemidler, der vides at være stærke hèmmere eller inducere af CYP3A4, eller hèmmere af P-gp (se appendiks 5 og 6 for detaljer) inden for 7 dage før administrering af forsøgslægemiddel.<\/p>

    (10) Tilstedeværelse af hjernemetastaser, undtagen forsøgspersoner med stabile hjernemetastaser, defineret som følger: billeddiagnostisk evidens for stabile eller reducerede læsioner efter lokal behandling, eller kliniske tegn og symptomer stabile i mindst 4 uger.<\/p>

    (11) Enhver klinisk evidens, der tyder på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme, herunder, men ikke begrænset til: aktiv blødningsdiatese; ukontrolleret pleuraeffusion eller ascites; ukontrolleret diabetes mellitus; andre alvorlige psykiatriske, neurologiske, kardiovaskulære eller respiratoriske sygdomme.<\/p>

    (12) Tilstedeværelse af svære kardiovaskulære sygdomme, herunder, men ikke begrænset til: ventrikulære arytmier, der kræver klinisk intervention; akut koronarsyndrom, kongestiv hjerteinsufficiens, slagtilfælde eller andre grade 3 eller højere kardiovaskulære hændelser inden for 6 måneder; New York Heart Association (NYHA) funktionsklassifikation ≥ klasse II (se appendiks 3 for detaljer) eller venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) <50%; klinisk signifikant QTcF-forlængelse (mandlig QTcF >450 msek eller kvindelig QTcF >470 msek); klinisk ukontrolleret hypertension (defineret i denne protokol som systolisk blodtryk >160 mmHg og\/eller diastolisk blodtryk >100 mmHg samt optimal antihypertensiv behandling) og vurderes af investigator som uegnet til deltagelse i studiet.<\/p>

    (13) En aktiv infektion, der kræver systemisk antiinfektiv behandling, er til stede inden for 1 uge før administrering af forsøgslægemiddel og er ikke forsvundet, medmindre, i investigators vurdering, tilstande som feber på grund af tumoren ikke interfererer med administrering af forsøgslægemiddel, i hvilket tilfælde forsøgspersonen kan inkluderes.<\/p>

    (14) Forsøgspersonen har hepatitis B-virus (HBV), hepatitis C-virus (HCV) eller human immundefektvirus (HIV) infektion.Antiviral behandling (ekskl. interferon) er tilladt.Forsøgspersoner med HBsAg positive men HBV-DNA ≤ øvre normalgrænse (ULN) for analysen, eller HCV-antistof positive men HCV-RNA ≤ ULN for analysen, eller HIV-antistof positive men HIV-RNA ≤ ULN for analysen og med normalt CD4+ T-celletal kan inkluderes.<\/p>

    (15) Tidligere eller nuværende historie med andre typer maligne sygdomme er ekskluderende, undtagen under følgende omstændigheder: (i) helbredt cervixcarcinom in situ eller ikke-melanom hudkræft; (ii) en anden primær cancer, der er kurativt behandlet uden recidiv i fem år; (iii) investigator forventer, at begge primære cancere kan have gavn af dette studie; (iv) investigator har klart fastslået oprindelsen af den metastatiske læsion som en specifik primær tumor.<\/p>

    (16) Modtagelse af en autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation inden for 90 dage før administrering af forsøgslægemiddel er ekskluderende.<\/p>

    (17) Forsøgspersoner, der har modtaget allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation eller solid organtransplantation (undtagen corneatransplantation).<\/p>

    (18) I henhold til CTCAE 5.0 er bivirkninger fra tidligere antitumorbehandling ikke vendt tilbage til ≤ grade 1 (undtagen toksiciteter, som af forskere vurderes at være sikre, som f.eks. hårtab).<\/p>

    (19) Forekomst af enhver CTCAE grade 3 eller 4 gastrointestinal blødning inden for 3 måneder før administrering af forsøgslægemiddel.<\/p>

    (20) Tilstedeværelse af dårligt kontrolleret kvalme og opkastning, kronisk gastrointestinal sygdom, Manglende evne til at synke forsøgslægemiddelformuleringen, eller tidligere omfattende tarmresektion, der kan påvirke tilstrækkelig absorption af forsøgsproduktet.<\/p>

    (21) Historie med overfølsomhed over for samme klasse af forsøgslægemidlet eller over for dets hjælpestoffer (mikrokrystallinsk cellulose, lactose, croscarmellosenatrium, magnesiumstearat).<\/p>

    (22) Gravide eller ammende kvinder.
    (23) Kendt alkohol- og\/eller stofafhængighed, eller enhver anden tilstand, som investigator vurderer at påvirke sikkerheden eller overholdelsen af studiet.<\/p>