Vacina de DNA neoantígeno isolada vs. Vacina de DNA neoantígeno mais Durvalumabe em pacientes com câncer de mama triplo negativo seguindo terapia padrão

Critério de inclusão:

• Diagnóstico confirmado histologicamente de câncer de mama invasivo.
• ER e PR menos de pontuação Allred de 3 ou menos de 1% de células de coloração positiva no componente invasivo do tumor. Os pacientes que não atendem a esses critérios de patologia, mas foram tratados clinicamente como tendo TNBC, podem ser inscritos a critério do médico assistente.
• HER2 negativo por FISH ou coloração IHC 0 ou 1+.
• Autorizado para sequenciamento do genoma
• Estágio clínico T1c-T4c, qualquer tumor primário N, M0 pelo estadiamento clínico AJCC 7ª edição antes da quimioterapia neoadjuvante, com câncer de mama invasivo residual após terapia neoadjuvante.
• Pelo menos 18 anos de idade.
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥1.

• Função adequada de órgão e medula não mais do que 14 dias antes do registro, conforme definido abaixo:

  • contagem absoluta de neutrófilos ≥1.500/μL
  • plaquetas ≥100.000/μL
  • hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • bilirrubina total ≤ 1,5 X limite superior institucional do normal
  • AST/ALT ≤2,5 X limite superior institucional do normal
  • depuração de creatinina sérica >40 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault ou por coleta de urina de 24 horas para determinação da depuração de creatinina
• Peso corporal > 30 kg.

• Evidência de status pós-menopausa ou urina negativa ou teste de gravidez sérico para mulheres na pré-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorréicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

  • Mulheres < 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidas à esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia).
  • Mulheres ≥ 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação > 1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com a última menstruação > 1 ano atrás ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).
• Capaz de entender e disposto a assinar um documento de consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB.

Critério de exclusão:

• Recebeu quimioterapia, radioterapia (em mais de 30% da medula óssea ou com um amplo campo de radiação) ou terapia biológica nos últimos 30 dias.
• Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencional.
• Receber qualquer outro(s) agente(s) investigativo(s) ou tiver recebido um agente investigativo nos últimos 30 dias.
• Recebimento de vacina viva atenuada dentro de 6 meses antes da entrada no estudo ou dentro de 30 dias após receber durvalumabe.
• Procedimento cirúrgico importante dentro de 28 dias antes da primeira dose de durvalumabe. A cirurgia local de lesões isoladas para fins paliativos é aceitável.
• Uso atual ou uso prévio de medicação imunossupressora até 28 dias antes da primeira dose de durvalumabe, com exceção de corticosteroides intranasais, inalatórios e intra-articulares ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas que não excedam 10 mg/dia de prednisona ou um corticosteróide equivalente.
• Doença metastática conhecida.
• Câncer invasivo na mama contralateral.
• Alergia conhecida ou história de reação adversa grave a vacinas, como anafilaxia, urticária ou dificuldade respiratória.
• História de hipersensibilidade ao durvalumabe ou a qualquer excipiente.
• Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) ≥ 470 ms calculado a partir de 3 eletrocardiogramas (ECGs) (dentro de 15 minutos com 5 minutos de intervalo).
• Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE grau ≥ 2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão. Indivíduos com neuropatia de grau ≥ 2 serão avaliados caso a caso após consulta com o médico do estudo. Indivíduos com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe podem ser incluídos somente após consulta com o médico do estudo.
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crônicas graves associadas a diarreia, evidência de qualquer doença viral aguda ou crônica ou doença ou doença psiquiátrica/situação social que limitaria a conformidade com os requisitos do estudo ou comprometeria a capacidade do sujeito de dar consentimento informado por escrito.

• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc.]). As seguintes são exceções a este critério:

  • Indivíduos com vitiligo ou alopecia
  • Sujeitos com hipotireoidismo (por exemplo, após a síndrome de Hashimoto) estável na reposição hormonal
  • Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
  • Indivíduos sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo
  • Indivíduos com doença celíaca controlados apenas com dieta
• História de pneumonite ou doença pulmonar intersticial.
• História de imunodeficiência primária ativa.
• Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg)), hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (anticorpos HIV 1/2 positivos). Indivíduos com infecção por VHB passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B (anti-HBc) e ausência de HBsAg) são elegíveis. Indivíduos positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV.
• História do transplante alogênico de órgãos.
• Grávida ou amamentando. Um teste de gravidez sérico negativo é necessário não mais do que 7 dias antes da entrada no estudo.
• Indivíduos com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até 1 ano após a última dose de durvalumabe.

• História de outra malignidade primária, exceto por:

  • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥ 5 anos antes da primeira dose do tratamento em estudo e baixo potencial de risco de recorrência
  • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado de lentigo maligno sem evidência de doença
  • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença
• História de carcinomatose leptomeníngea.
• O paciente não deve ter problemas médicos ou psicossociais importantes ativos que possam ser complicados pela participação no estudo.
• Indivíduos com forte probabilidade de não adesão, como dificuldades em aderir ao cronograma de acompanhamento devido à distância geográfica do Siteman Cancer Center, não devem ser registrados intencionalmente.
• Indivíduos nos quais uma medida de dobra cutânea do tecido cutâneo e subcutâneo para locais de injeção elegíveis (região deltóide medial esquerda e direita) excede 40 mm.
• Indivíduos nos quais a capacidade de observar possíveis reações locais nos locais de injeção elegíveis (região deltóide) é, na opinião do investigador, inaceitavelmente obscurecida devido a uma condição física ou arte corporal permanente.
• Implante metálico terapêutico ou traumático na pele ou músculo de qualquer região deltóide.
• Anormalidade funcional aguda ou crônica, hematológica, pulmonar, cardiovascular ou hepática ou renal clinicamente significativa, conforme determinado pelo investigador com base no histórico médico, exame físico, eletrocardiograma e/ou teste de triagem laboratorial
• Qualquer distúrbio neurológico crônico ou ativo, incluindo convulsões e epilepsia, excluindo uma única convulsão febril na infância, ou distúrbio convulsivo crônico bem controlado por medicamentos, sem convulsões nos últimos 2 anos
• Episódio de síncope dentro de 12 meses após a triagem
• Uso atual de qualquer dispositivo de estimulação eletrônica, como marcapassos de demanda cardíaca, desfibrilador cardíaco implantável automático, estimuladores nervosos ou estimuladores cerebrais profundos.