Neoantigen-DNA-Impfstoff allein vs. Neoantigen-DNA-Impfstoff plus Durvalumab bei dreifach negativen Brustkrebspatientinnen nach Standardtherapie

Einschlusskriterien:

• Histologisch gesicherte Diagnose eines invasiven Brustkrebses.
• ER und PR kleiner als Allred-Score von 3 oder weniger als 1 % positiv gefärbte Zellen in der invasiven Komponente des Tumors. Patienten, die diese pathologischen Kriterien nicht erfüllen, aber klinisch mit TNBC behandelt wurden, können nach Ermessen des behandelnden Arztes aufgenommen werden.
• HER2-negativ durch FISH- oder IHC-Färbung 0 oder 1+.
• Zustimmung zur Genomsequenzierung
• Klinisches Stadium T1c-T4c, beliebiger N, M0-Primärtumor gemäß AJCC 7. Ausgabe, klinisches Staging vor neoadjuvanter Chemotherapie, mit verbleibendem invasivem Brustkrebs nach neoadjuvanter Therapie.
• Mindestens 18 Jahre alt.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥1.

• Angemessene Organ- und Markfunktion nicht mehr als 14 Tage vor der Registrierung wie unten definiert:

  • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
  • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • AST/ALT ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • Serum-Kreatinin-Clearance > 40 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel oder durch 24-Stunden-Urinsammlung zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance
• Körpergewicht > 30 kg.

• Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest bei weiblichen prämenopausalen Probanden. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:

  • Frauen < 50 Jahre gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung oder haben einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie) unterzogen wurden.
  • Frauen ≥ 50 Jahre gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation > 1 Jahr hatten, eine durch Chemotherapie induzierte Menopause mit letzter Menopause hatten Menstruation > 1 Jahr zurückliegt oder sich einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie) unterzogen hat.
• Kann ein vom IRB genehmigtes schriftliches Einverständniserklärungsdokument verstehen und ist bereit, es zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Erhaltene Chemotherapie, Strahlentherapie (auf mehr als 30 % des Knochenmarks oder mit einem breiten Strahlenfeld) oder biologische Therapie innerhalb der letzten 30 Tage.
• Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie.
• Empfang von anderen Untersuchungsbeauftragten oder hat innerhalb der letzten 30 Tage einen Untersuchungsbeauftragten erhalten.
• Erhalt einer attenuierten Lebendimpfung innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt oder innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt von Durvalumab.
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Durvalumab-Dosis. Eine lokale Operation isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel.
• Aktuelle Anwendung oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab, mit Ausnahme von intranasalen, inhalativen und intraartikulären Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag von Prednison oder an gleichwertiges Kortikosteroid.
• Bekannte metastatische Erkrankung.
• Invasiver Krebs in der kontralateralen Brust.
• Bekannte Allergie oder Vorgeschichte schwerwiegender Nebenwirkungen auf Impfstoffe wie Anaphylaxie, Nesselsucht oder Atembeschwerden.
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen Durvalumab oder einen Hilfsstoff.
• Mittleres QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) ≥ 470 ms, berechnet aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) (innerhalb von 15 Minuten im Abstand von 5 Minuten).
• Jede ungelöste Toxizität NCI CTCAE-Grad ≥ 2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten. Probanden mit einer Neuropathie Grad ≥ 2 werden nach Rücksprache mit dem Studienarzt von Fall zu Fall beurteilt. Studienteilnehmer mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht zu erwarten ist, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall, Anzeichen einer akuten oder chronischen Viruserkrankung oder Krankheit oder psychiatrische Erkrankung/soziale Situation, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würde, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

• Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Colitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  • Personen mit Vitiligo oder Alopezie
  • Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die bei Hormonersatz stabil sind
  • Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
  • Probanden ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
  • Personen mit Zöliakie, die allein durch die Ernährung kontrolliert werden
• Vorgeschichte einer Pneumonitis oder interstitiellen Lungenerkrankung.
• Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche.
• Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die die klinische Vorgeschichte, körperliche Untersuchung und radiologische Befunde sowie TB-Tests gemäß der örtlichen Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), Hepatitis C oder humanes Immundefizienzvirus (positive HIV 1/2 Antikörper). Probanden mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern (Anti-HBc) und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Probanden, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, sind nur geeignet, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.
• Geschichte der allogenen Organtransplantation.
• Schwanger oder stillend. Ein negativer Serum-Schwangerschaftstest ist nicht mehr als 7 Tage vor Studieneintritt erforderlich.
• Probanden im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, vom Screening bis 1 Jahr nach der letzten Durvalumab-Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.

• Anamnese eines anderen primären Malignoms außer:

  • In kurativer Absicht behandelte Malignome ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und mit geringem Potenzial für ein Rezidivrisiko
  • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs der Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
  • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
• Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose.
• Der Patient darf keine aktiven größeren medizinischen oder psychosozialen Probleme haben, die durch die Studienteilnahme kompliziert werden könnten.
• Patienten mit einer hohen Wahrscheinlichkeit der Nichteinhaltung, wie z. B. Schwierigkeiten bei der Einhaltung des Nachsorgeplans aufgrund der geografischen Entfernung vom Siteman Cancer Center, sollten nicht wissentlich registriert werden.
• Personen, bei denen ein Hautfaltenmaß des Haut- und Unterhautgewebes für geeignete Injektionsstellen (linker und rechter medialer Deltamuskel) 40 mm überschreitet.
• Personen, bei denen die Fähigkeit, mögliche lokale Reaktionen an den geeigneten Injektionsstellen (Deltoidregion) zu beobachten, nach Ansicht des Prüfarztes aufgrund eines körperlichen Zustands oder einer dauerhaften Körperkunst unannehmbar verdeckt ist.
• Therapeutisches oder traumatisches Metallimplantat in der Haut oder im Muskel einer der Deltamuskelregionen.
• Akute oder chronische, klinisch signifikante hämatologische, pulmonale, kardiovaskuläre oder hepatische oder renale Funktionsanomalie, wie vom Prüfarzt basierend auf Anamnese, körperlicher Untersuchung, EKG und/oder Labor-Screening-Test festgestellt
• Jede chronische oder aktive neurologische Störung, einschließlich Krampfanfälle und Epilepsie, ausgenommen ein einzelner Fieberkrampf als Kind oder eine chronische Krampferkrankung, die durch Medikamente gut kontrolliert wird, ohne Anfälle innerhalb der letzten 2 Jahre
• Synkopale Episode innerhalb von 12 Monaten nach dem Screening
• Derzeitige Verwendung von elektronischen Stimulationsgeräten wie Herzschrittmachern, automatischen implantierbaren Herzdefibrillatoren, Nervenstimulatoren oder Tiefenhirnstimulatoren.