Sama szczepionka z neoantygenem DNA w porównaniu ze szczepionką z neoantygenem DNA i durwalumabem u pacjentek z potrójnie ujemnym rakiem piersi po standardowym leczeniu

Kryteria przyjęcia:

• Histologicznie potwierdzone rozpoznanie inwazyjnego raka piersi.
• ER i PR poniżej wyniku Allreda wynoszącego 3 lub mniej niż 1% dodatnich komórek wybarwiających się w inwazyjnym komponencie guza. Pacjenci, którzy nie spełniają tych kryteriów patologicznych, ale byli leczeni klinicznie jako chorzy na TNBC, mogą zostać włączeni do badania według uznania lekarza prowadzącego.
• HER2 ujemny w barwieniu FISH lub IHC 0 lub 1+.
• Zgoda na sekwencjonowanie genomu
• Stopień zaawansowania klinicznego T1c-T4c, dowolny guz pierwotny N, M0 według klasyfikacji klinicznej AJCC 7th edition przed chemioterapią neoadiuwantową, z resztkowym inwazyjnym rakiem piersi po terapii neoadiuwantowej.
• Co najmniej 18 lat.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥1.

• Odpowiednia czynność narządów i szpiku nie wcześniej niż 14 dni przed rejestracją, jak określono poniżej:

  • bezwzględna liczba neutrofilów ≥1500/μl
  • płytki krwi ≥100 000/μl
  • hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • bilirubina całkowita ≤ 1,5 X instytucjonalna górna granica normy
  • AST/ALT ≤2,5 X górna granica normy w danej placówce
  • klirens kreatyniny w surowicy >40 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta lub 24-godzinna zbiórka moczu w celu określenia klirensu kreatyniny
• Masa ciała > 30 kg.

• Dowód na stan pomenopauzalny lub ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u kobiet przed menopauzą. Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli przez 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku:

  • Kobiety w wieku < 50 lat będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miesiączkować przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli ich poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego będzie mieścił się w zakresie po menopauzie dla danej instytucji lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
  • Kobiety w wieku ≥ 50 lat można uznać za kobiety po menopauzie, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały menopauzę wywołaną promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu, miały menopauzę wywołaną chemioterapią z ostatnią miesiączką miesiączki > 1 rok temu lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
• Zdolny do zrozumienia i chętny do podpisania zatwierdzonego przez IRB pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Otrzymał chemioterapię, radioterapię (do ponad 30% szpiku kostnego lub z szerokim polem naświetlania) lub terapię biologiczną w ciągu ostatnich 30 dni.
• Jednoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego.
• Otrzymanie jakiegokolwiek innego agenta śledczego lub otrzymanie agenta śledczego w ciągu ostatnich 30 dni.
• Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania lub w ciągu 30 dni od otrzymania durwalumabu.
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu. Dopuszczalna jest miejscowa operacja izolowanych zmian z zamiarem paliatywnym.
• Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu, z wyjątkiem donosowych, wziewnych i dostawowych kortykosteroidów lub kortykosteroidów ogólnoustrojowych w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub równoważny kortykosteroid.
• Znana choroba przerzutowa.
• Rak inwazyjny w drugiej piersi.
• Znana alergia lub historia poważnych niepożądanych reakcji na szczepionki, takich jak anafilaksja, pokrzywka lub trudności w oddychaniu.
• Historia nadwrażliwości na durwalumab lub jakąkolwiek substancję pomocniczą.
• Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Fridericii (QTcF) ≥ 470 ms obliczony na podstawie 3 elektrokardiogramów (EKG) (w ciągu 15 minut w odstępie 5 minut).
• Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność stopnia ≥ 2 wg NCI CTCAE wynikająca z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia. Pacjenci z neuropatią stopnia ≥ 2 będą oceniani indywidualnie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie. Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia leczenia durwalumabem, mogą zostać włączeni do badania wyłącznie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką, objawy jakiejkolwiek ostrej lub przewlekłej choroby wirusowej lub choroba lub choroba psychiczna/sytuacja społeczna, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania lub narażały na szwank zdolność uczestnika do wyrażenia pisemnej świadomej zgody.

• Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Następujące wyjątki od tego kryterium:

  • Osoby z bielactwem lub łysieniem
  • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii hormonalnej
  • Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
  • Osoby bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączone, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
  • Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą
• Historia zapalenia płuc lub śródmiąższowej choroby płuc.
• Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności.
• Aktywna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki radiograficzne oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg)), wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności (dodatnie przeciwciała HIV 1/2). Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciw rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B (anty-HBc) i brak HBsAg). Osoby z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.
• Historia allogenicznych przeszczepów narządów.
• Ciąża lub karmienie piersią. Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy jest wymagany nie później niż 7 dni przed włączeniem do badania.
• Osoby w wieku rozrodczym, które nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji od badania przesiewowego do 1 roku po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu.

• Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego z wyjątkiem:

  • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej czynnej choroby ≥ 5 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i z niskim ryzykiem nawrotu
  • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry z lentigo maligna bez objawów choroby
  • Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby
• Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych.
• Pacjent nie może mieć aktywnych poważnych problemów medycznych lub psychospołecznych, które mogłyby być skomplikowane w wyniku udziału w badaniu.
• Osoby z dużym prawdopodobieństwem nieprzestrzegania zaleceń, takie jak trudności w przestrzeganiu harmonogramu wizyt kontrolnych ze względu na odległość geograficzną od Siteman Cancer Center, nie powinny być świadomie rejestrowane.
• Osoby, u których wymiar fałdu skórnego w tkance skórnej i podskórnej w kwalifikujących się miejscach wstrzyknięcia (lewy i prawy przyśrodkowy obszar mięśnia naramiennego) przekracza 40 mm.
• Osoby, u których możliwość obserwacji możliwych reakcji miejscowych w kwalifikujących się miejscach wstrzyknięcia (obszar naramienny) jest, zdaniem badacza, niedopuszczalnie utrudniona z powodu stanu fizycznego lub trwałej sztuki ciała.
• Terapeutyczny lub urazowy metalowy implant w skórze lub mięśniu dowolnego obszaru naramiennego.
• Ostra lub przewlekła, klinicznie istotna nieprawidłowość czynności hematologicznych, płucnych, sercowo-naczyniowych, wątroby lub nerek, określona przez badacza na podstawie wywiadu, badania fizykalnego, EKG i/lub laboratoryjnego testu przesiewowego
• Jakiekolwiek przewlekłe lub czynne zaburzenie neurologiczne, w tym napady padaczkowe i padaczka, z wyłączeniem pojedynczego napadu gorączkowego w dzieciństwie lub przewlekłe zaburzenie napadowe, które jest dobrze kontrolowane lekami i nie powodowało napadów padaczkowych w ciągu ostatnich 2 lat
• Epizod omdlenia w ciągu 12 miesięcy od badania przesiewowego
• Bieżące korzystanie z dowolnego urządzenia do stymulacji elektronicznej, takiego jak rozruszniki serca na żądanie, automatyczny wszczepialny defibrylator serca, stymulatory nerwów lub głębokie stymulatory mózgu.