Efavirenz para pacientes com doença de Alzheimer (EPAD)

1.0 ANTECEDENTES

1.1. Introdução

O cérebro é o órgão mais rico em colesterol do corpo. O colesterol periférico circulante não pode atravessar a barreira hematoencefálica e entrar no cérebro, de modo que todo o colesterol cerebral é sintetizado e metabolizado localmente. O SNC depende da 24-hidroxilação do colesterol como seu principal mecanismo para eliminar o excesso de colesterol do cérebro. A CYP46A1 é uma enzima do SNC responsável pela hidroxilação do colesterol em 24-hidroxicolesterol (24-OHC), que pode passar facilmente pela barreira hematoencefálica e deixar o cérebro para viajar para a circulação sanguínea sistêmica. De fato, o nível plasmático de 24-OHC é um biomarcador específico para a homeostase do colesterol e a atividade do CYP46A1 no cérebro. O 24-OHC é um potente modulador do NMDAR, um sistema receptor no cérebro cujo hipofuncionamento pode levar a problemas de memória e desempenho de aprendizagem. Camundongos Cyp46a1-/- e animais transgênicos CYP46A1 estabeleceram que CYP46A1 está envolvido em funções e processos cerebrais de ordem superior além do mero equilíbrio do colesterol: os camundongos Cyp46a1-/- sem CYP46A1 demonstraram deficiências graves no aprendizado espacial, associativo e motor - também como deficiências na potencialização de longo prazo do hipocampo. Por outro lado, animais transgênicos CYP46A1 com abundância de CYP46A1 tiveram melhorias na memória espacial e aumento significativo nos níveis de NMDAR no hipocampo. Camundongos com superexpressão de CYP46A1 possuindo um modelo animal de DA demonstraram melhorias no aprendizado e na memória e redução na beta amilóide patológica.

Vários estudos demonstraram uma série de associações entre CYP46A1 e DA. Por razões desconhecidas, esta enzima específica do neurônio torna-se especificamente expressa em astrócitos de pacientes com DA; os níveis plasmáticos de 24-OHC, o produto do CYP46A1, também se alteram em pacientes com DA - há ligeiras elevações dos níveis plasmáticos nos estágios iniciais da DA, seguidas por reduções nos estágios posteriores da DA (as elevações foram interpretadas como representando desmielinização do cérebro e subsequente liberação de 24-OHC na circulação sistêmica, e as diminuições podem ser atribuídas à perda de CYP46A1 durante o processo físico de degeneração neuronal); e, finalmente, CYP46A1 é uma enzima altamente polimórfica com os SNPs intrônicos mais frequentes (rs754203, rs3742376, rs7157609 e rs4900442 sendo encontrados em aproximadamente 29-40% de frequência na população. A ligação genética CYP46A1-AD é, no entanto, incerta, com apenas cerca de metade dos estudos de ligação estabelecendo a associação CYP46A1-AD. Dados de vários laboratórios apontam para o aumento do metabolismo do colesterol cerebral como um forte mecanismo de doença anti-AD.

O metabolismo do colesterol cerebral mediado por CYP46A1 nunca foi considerado um alvo farmacológico porque a atividade proposta requer ativação da enzima, um desafio significativo para os desenvolvedores de medicamentos. Apenas 5% dos medicamentos no mercado atuam como ativadores enzimáticos, com a maioria dos fármacos atuando como inibidores enzimáticos. O laboratório do Dr. Pikuleva - ao longo de mais de 10 anos de trabalho - superou esse desafio ao descobrir que, em camundongos, o CYP46A1 pode de fato ser ativado farmacologicamente pelo efavirenz (EFV). Essa ativação do CYP46A1 também leva ao aumento da renovação do colesterol cerebral em camundongos.

2.0 FUNDAMENTAÇÃO DO ESTUDO

Demonstrou-se que a DA é uma doença caracterizada pelo fenômeno do colesterol cerebral aberrante e desenfreado; portanto, a população com DA é o grupo demográfico mais apropriado para incluir neste estudo. Os investigadores esperam que o EFV seja um medicamento modificador do metabolismo do colesterol cerebral, que pode ter usos prolíficos em doenças neurodegenerativas - como a DA - onde o metabolismo do colesterol é aberrante.

2.1. Avaliação de Risco/Benefício

O EFV é um medicamento anti-retroviral aprovado pela FDA para uso na população adulta, incluindo a população geriátrica. A dose atual recomendada de Sustiva para adultos com HIV é de 600 mg por dia. Este estudo de pesquisa utilizará doses muito baixas de Sustiva (50 mg e 200 mg), que são as faixas de dosagem atuais para crianças. Os investigadores não têm motivos para acreditar que a utilização de 1/3 da dose adulta de um medicamento na população geriátrica aumentará o risco do medicamento além dos efeitos colaterais já listados para este produto. Os participantes do estudo serão monitorados de perto ao longo do estudo de pesquisa para trazer à tona quaisquer efeitos indesejáveis ​​nos participantes que superem o benefício potencial deste estudo.

3.0 OBJETIVOS DO ESTUDO

3.1. Objetivos primários

• Verificar se o EFV envolve o CYP46A1 e afeta o metabolismo do colesterol no cérebro.
• Investigar se o EFV altera as concentrações plasmáticas de 24-OHC.
• Para confirmar a segurança e tolerabilidade de baixas doses de EFV.

3.2. Objetivos Secundários

● Medir com precisão o efeito do EFV na ativação do CYP46A1 e na renovação do colesterol no SNC por meio do estudo Stable Isotope Labeling Kinetics (SILK).

3.3. Objetivos terciários

● Conduzir análises post-hoc para investigar se as isorformas APOE e SNPs em CYP46A1 e CYP2B6 afetam a resposta dos participantes do estudo ao EFV.

4.0 PROJETO DE ESTUDO

4.1. Visão geral do desenho do estudo

Um total de 36 pacientes será inscrito em 2 locais, 18 pacientes no local do HU e 18 pacientes no local do MGH. Site UH, o clínico de recrutamento neste site é Alan Lerner, MD. Site MGH, recrutando clínico neste site é Steven Arnold, MD. Em cada local, os sujeitos serão divididos em 3 grupos; O grupo 1 será composto por 6 indivíduos que receberão 50 mg de EFV; O Grupo 2 será composto por 6 indivíduos que receberão 200 mg de EFV e o Grupo 3 será composto por 6 indivíduos que receberão Placebo.

5.0 CRITÉRIOS PARA AVALIAÇÕES

5.1. Pontos finais primários

O envolvimento do CYP46A1 será indicado por uma diminuição ou aumento no 24-OHC plasmático desde a linha de base até o tempo final do tratamento nos participantes do estudo que receberam EFV.

A ativação do CYP46A1 será indicada por um aumento ≥ 30% no 24-OHC plasmático desde a linha de base até o tempo final do tratamento nos participantes do estudo que receberam EFV. O critério primário de seleção de dose para EFV será maximizar a proporção de indivíduos que exceda o limite para aumento de 24-OHC, desde que não haja preocupações de segurança associadas.

Uma "lista de verificação de sintomas" será revisada e solicitada aos participantes do estudo a cada duas semanas para garantir que nenhuma complicação séria e desagradável surja do tratamento com EFV. Não se espera a ocorrência de eventos adversos graves. Todos os participantes concluirão seu tratamento com uma visita de verificação de segurança pós-estudo durante a semana 22.

5.2. Pontos finais secundários

Os níveis plasmáticos de 24-OHC deuterado em pacientes envolvidos no estudo SILK, que beberão água deuterada, serão medidos para avaliar o efeito do EFV no turnover do colesterol no SNC.

5.3. Pontos finais terciários

Os portadores do alelo APOE E4 podem responder melhor aos efeitos anti-AD do EFV porque, no cérebro, a produção de colesterol é uma função do transporte de colesterol mediado por APOE e do metabolismo do colesterol mediado por CYP46A1. Consequentemente, se uma dessas vias estiver prejudicada, como nos portadores de APOE E4, a importância da outra via é aumentada. Da mesma forma, os polimorfismos CYP46A1 podem afetar a capacidade do EFV de aumentar 24-OHC porque os níveis basais de CYP46A1 e 24-OHC nos portadores desses polimorfismos podem ser mais baixos, se esses polimorfismos afetarem os níveis da proteína CYP46A1. Finalmente, em uma dose alta (400-600 mg/dia), as concentrações plasmáticas de EFV dependem do frequente SNP rs3745274 no CYP2B6 que metaboliza o EFV. A genotipagem será realizada pelo Módulo de Biologia Molecular e Genotipagem da Case Western Reserve University.

6.0 SELEÇÃO DE ASSUNTO

Um total de 36 participantes, homens ou mulheres, serão inscritos com idades entre 55 e 85 anos por 22 semanas. O recrutamento dos participantes do estudo ocorrerá durante as visitas clínicas agendadas regularmente dos potenciais participantes ou a partir da revisão do prontuário.

6.1. População do Estudo

Todos os participantes devem ter comprometimento cognitivo leve ou demência precoce devido à DA, definida clinicamente da seguinte forma:

• Queixa de declínio cognitivo
• Mini-Exame do Estado Mental (MEEM) totalizando entre 16-30
• Classificação de Demência Clínica (CDR) igual a 0,5-1

Os 36 participantes do estudo serão recrutados em um período de aproximadamente 8 a 9 meses. Prevê-se que os dois locais de estudo recrutem 2 participantes do estudo por mês. Essa taxa antecipada é baseada na experiência anterior dos investigadores na inscrição de sujeitos de estudos clínicos e no alto volume de pacientes no University Hospitals Brain Health and Memory Center e na Memory Disorders Clinic, e na Memory Disorders Unit e no Massachusetts Alzheimer's Disease Research Center (MADRC) em Massachusetts Hospitais Gerais (MGH).

7.0 TERAPIAS CONCOMITANTES

O histórico médico de todos os medicamentos será coletado na visita de triagem e em todas as visitas subsequentes de acompanhamento clínico e por telefone. Todos os indivíduos devem ser mantidos com os mesmos medicamentos desde a triagem até a Visita 7, conforme clinicamente viável, sem introdução de novas terapias. Se quaisquer alterações nos medicamentos concomitantes forem feitas por qualquer motivo pelo(s) médico(s) pessoal(is) do participante do estudo, as alterações e o(s) motivo(s) para a(s) alteração(ões) será(ão) documentado(s).

7.1. Permitido

Exceto conforme observado na seção de medicamentos proibidos 7.2. O uso estável do inibidor da colinesterase é permitido se as doses forem estáveis ​​por 3 meses antes da inscrição.

7.2. Proibido

O EFV é metabolizado principalmente por CYP2B6 e CYP3A4 e, na faixa de dosagem de 600 mg/dia ou superior, tem interações potenciais com outras drogas. Espera-se que o EFV estimule a eliminação do colesterol do cérebro, induzindo uma regulação positiva compensatória da biossíntese do colesterol cerebral; Espera-se que as estatinas que atravessam a barreira hematoencefálica inibam especialmente a biossíntese do colesterol cerebral e confundam a biomarcação 24-OHC do efeito do EFV. Os participantes do estudo na pesquisa clínica não deveriam ter tomado os seguintes medicamentos dentro de 3 meses após o início de sua participação no estudo: sinvastatina, agentes antiepilépticos, clopidogrel, voriconazol, cetoconazol sistêmico, ciclosporina, erva de São João.