Efawirenz dla pacjentów z chorobą Alzheimera (EPAD)

1.0 TŁO

1.1. Wstęp

Mózg jest najbardziej bogatym w cholesterol narządem w organizmie. Krążący cholesterol obwodowy nie może przekroczyć bariery krew-mózg i dostać się do mózgu, więc cały cholesterol mózgowy jest syntetyzowany i metabolizowany lokalnie. OUN opiera się na 24-hydroksylacji cholesterolu jako głównym mechanizmie usuwania nadmiaru cholesterolu z mózgu. CYP46A1 jest enzymem ośrodkowego układu nerwowego odpowiedzialnym za hydroksylację cholesterolu do 24-hydroksycholesterolu (24-OHC), który z łatwością może przejść przez barierę krew-mózg i opuścić mózg, aby dostać się do krążenia ogólnoustrojowego. W rzeczywistości poziom 24-OHC w osoczu jest specyficznym biomarkerem homeostazy cholesterolu i aktywności CYP46A1 w mózgu. 24-OHC jest silnym modulatorem NMDAR, systemu receptorów w mózgu, którego niedoczynność może prowadzić do problemów z pamięcią i wydajnością uczenia się. Myszy Cyp46a1-/- i zwierzęta transgeniczne CYP46A1 ustaliły, że CYP46A1 bierze udział w funkcjach mózgu wyższego rzędu i procesach wykraczających poza zwykłą równowagę cholesterolu: myszy Cyp46a1-/- pozbawione CYP46A1 wykazywały poważne braki w uczeniu się przestrzennym, asocjacyjnym i motorycznym - jak również jako braki w długotrwałym wzmocnieniu hipokampa. Z drugiej strony zwierzęta transgeniczne CYP46A1 z dużą ilością CYP46A1 miały poprawę pamięci przestrzennej i znaczny wzrost poziomów NMDAR w hipokampie. Myszy z nadekspresją CYP46A1 posiadające zwierzęcy model AD wykazały poprawę w uczeniu się i pamięci oraz zmniejszenie patologicznego amyloidu beta.

Różne badania wykazały szereg powiązań między CYP46A1 a AD. Z nieznanych przyczyn ten specyficzny dla neuronów enzym ulega swoistej ekspresji w astrocytach pacjentów z AD; poziom 24-OHC w osoczu, produkt CYP46A1, również zmienia się u pacjentów z AD – we wczesnych stadiach AD następuje nieznaczne podwyższenie poziomu w osoczu, po którym następuje spadek w późniejszych stadiach AD (podwyższenia zostały zinterpretowane jako reprezentujące demielinizacja mózgu i późniejsze uwolnienie 24-OHC do krążenia ogólnoustrojowego, a spadki można przypisać utracie CYP46A1 podczas fizycznego procesu degeneracji neuronów); i wreszcie, CYP46A1 jest wysoce polimorficznym enzymem z najczęstszymi intronowymi SNP (rs754203, rs3742376, rs7157609 i rs4900442) występującymi z ~29-40% częstotliwością w populacji. Powiązanie genetyczne CYP46A1-AD jest jednak niejasne, a tylko około połowa badań powiązań ustanawia związek CYP46A1-AD. Dane z kilku laboratoriów wskazują na zwiększony metabolizm cholesterolu mózgowego jako silny mechanizm przeciwdziałający chorobie Alzheimera.

Metabolizm mózgowego cholesterolu za pośrednictwem CYP46A1 nigdy nie był uważany za cel farmakologiczny, ponieważ proponowana aktywność wymaga aktywacji enzymu, co stanowi poważne wyzwanie dla twórców leków. Tylko 5% leków na rynku działa jako aktywatory enzymów, przy czym większość farmaceutyków pełni rolę inhibitorów enzymów. Laboratorium dr Pikulevy w ciągu ponad 10 lat pracy sprostało temu wyzwaniu, ostatecznie odkrywając, że u myszy CYP46A1 rzeczywiście może być aktywowany farmakologicznie przez efawirenz (EFV). Ta aktywacja CYP46A1 prowadzi również do zwiększonego obrotu mózgowego cholesterolu u myszy.

2.0 UZASADNIENIE BADANIA

Wykazano, że AD jest chorobą charakteryzującą się szalejącym, nieprawidłowym zjawiskiem mózgowego cholesterolu; stąd populacja AD jest najbardziej odpowiednią grupą demograficzną do uwzględnienia w tym badaniu. Badacze spodziewają się, że EFV będzie lekiem modyfikującym mózgowy metabolizm cholesterolu, który może mieć szerokie zastosowanie w chorobach neurodegeneracyjnych - takich jak AD - gdzie metabolizm cholesterolu jest nieprawidłowy.

2.1. Ocena ryzyka i korzyści

EFV jest zatwierdzonym przez FDA lekiem przeciwretrowirusowym do stosowania w populacji dorosłych, w tym w populacji geriatrycznej. Aktualna zalecana dawka preparatu Sustiva dla osób dorosłych zakażonych wirusem HIV wynosi 600 mg na dobę. To badanie badawcze będzie wykorzystywać bardzo niskie dawki Sustiva (50 mg i 200 mg), które są obecnymi zakresami dawkowania dla dzieci. Badacze nie mają powodu sądzić, że stosowanie 1/3 dawki leku dla osób dorosłych w populacji geriatrycznej zwiększy ryzyko leku poza działaniami niepożądanymi, które są już wymienione dla tego produktu. Uczestnicy badania będą bardzo ściśle monitorowani przez cały czas trwania badania, aby ujawnić wszelkie niekorzystne skutki u uczestników, które przeważyłyby nad potencjalną korzyścią z tego badania.

3.0 CELE STUDIÓW

3.1. Główne cele

• Aby ustalić, czy EFV angażuje CYP46A1 i wpływa na metabolizm cholesterolu w mózgu.
• Aby zbadać, czy EFV zmienia stężenie 24-OHC w osoczu.
• Aby potwierdzić bezpieczeństwo i tolerancję niskich dawek EFV.

3.2. Cele drugorzędne

● Precyzyjne zmierzenie wpływu EFV na aktywację CYP46A1 i obrót cholesterolu w OUN za pomocą badania kinetyki stabilnego znakowania izotopów (SILK).

3.3. Cele trzeciorzędne

● Przeprowadzenie analizy post-hoc w celu zbadania, czy izoformy APOE i SNP w CYP46A1 i CYP2B6 wpływają na odpowiedź uczestników badania na EFV.

4.0 PROJEKT STUDIUM

4.1. Omówienie projektu badania

Łącznie 36 pacjentów zostanie zapisanych w 2 ośrodkach, 18 pacjentów w ośrodku UH i 18 pacjentów w ośrodku MGH. Site UH, rekrutującym klinicystą w tym ośrodku jest Alan Lerner, MD. Ośrodkiem MGH, rekrutującym klinicystą w tym ośrodku jest dr med. Steven Arnold. W każdym ośrodku tematy zostaną podzielone na 3 grupy; Grupa 1 będzie składać się z 6 osób, które otrzymają 50 mg EFV; Grupa 2 będzie się składać z 6 osób, które otrzymają 200 mg EFV, a grupa 3 będzie się składać z 6 osób, które otrzymają placebo.

5.0 KRYTERIA OCENY

5.1. Podstawowe punkty końcowe

Zaangażowanie CYP46A1 będzie wskazywane przez zmniejszenie lub zwiększenie stężenia 24-OHC w osoczu od wartości początkowej do końcowego czasu leczenia u uczestników badania otrzymujących EFV.

Aktywacja CYP46A1 będzie wskazywana przez ≥ 30% wzrost stężenia 24-OHC w osoczu od początku do końca leczenia u uczestników badania otrzymujących EFV. Podstawowym kryterium doboru dawki dla EFV będzie maksymalizacja odsetka pacjentów, którzy przekroczą próg wzrostu stężenia 24-OHC, pod warunkiem, że nie występują związane z tym obawy dotyczące bezpieczeństwa.

„Lista kontrolna objawów” będzie przeglądana i pytana o uczestników badania co dwa tygodnie, aby upewnić się, że nie wystąpią żadne niepożądane, poważne komplikacje w wyniku leczenia EFV. Nie oczekuje się wystąpienia poważnych działań niepożądanych. Wszyscy uczestnicy zakończą leczenie wizytą kontrolną bezpieczeństwa po badaniu w 22. tygodniu.

5.2. drugorzędowe punkty końcowe

Poziomy deuterowanego 24-OHC w osoczu pacjentów biorących udział w badaniu SILK, którzy będą pić deuterowaną wodę, będą mierzone w celu oceny wpływu EFV na obrót cholesterolu w OUN.

5.3. Trzeciorzędowe punkty końcowe

Nosiciele allelu APOE E4 mogą lepiej reagować na działanie EFV przeciw AD, ponieważ w mózgu produkcja cholesterolu jest funkcją zarówno transportu cholesterolu za pośrednictwem APOE, jak i metabolizmu cholesterolu za pośrednictwem CYP46A1. W związku z tym, jeśli jeden z tych szlaków jest upośledzony, jak u nosicieli APOE E4, znaczenie drugiego szlaku wzrasta. Podobnie, polimorfizmy CYP46A1 mogą wpływać na zdolność EFV do zwiększania 24-OHC, ponieważ wyjściowe poziomy CYP46A1 i 24-OHC u nosicieli tych polimorfizmów mogą być niższe, jeśli te polimorfizmy wpływają na poziomy białka CYP46A1. Wreszcie, przy dużej dawce (400-600 mg/dobę), stężenie EFV w osoczu zależy od często występującego SNP rs3745274 w CYP2B6, który metabolizuje EFV. Genotypowanie zostanie przeprowadzone przez moduł biologii molekularnej i genotypowania na Case Western Reserve University.

6.0 WYBÓR TEMATU

W sumie 36 uczestników, zarówno płci męskiej, jak i żeńskiej, zostanie zapisanych na 22 tygodnie w wieku od 55 do 85 lat. Rekrutacja uczestników badania nastąpi podczas regularnych wizyt klinicznych potencjalnych uczestników lub z przeglądu karty.

6.1. Badana populacja

Wszyscy uczestnicy powinni mieć łagodne upośledzenie funkcji poznawczych lub wczesne otępienie spowodowane AD, zdefiniowane klinicznie w następujący sposób:

• Skarga na pogorszenie funkcji poznawczych
• Mini-Mental Status Examination (MMSE) w sumie między 16-30
• Kliniczna ocena otępienia (CDR) równa 0,5-1

36 uczestników badania zostanie zrekrutowanych w okresie około 8-9 miesięcy. Oczekuje się, że oba ośrodki badawcze będą rekrutować 2 uczestników badania miesięcznie. Ten przewidywany wskaźnik opiera się na wcześniejszym doświadczeniu badaczy w rekrutacji uczestników badań klinicznych i dużej liczbie pacjentów w University Hospitals Brain Health and Memory Center i Memory Disorders Clinic oraz Memory Disorders Unit i Massachusetts Alzheimer's Disease Research Center (MADRC) w Massachusetts Szpitale ogólne (MGH).

7.0 TERAPIE TOWARZYSZĄCE

Podczas wizyty przesiewowej oraz podczas wszystkich kolejnych wizyt kontrolnych klinicznych i telefonicznych zostanie zebrana historia medyczna dla wszystkich leków. Wszyscy uczestnicy powinni otrzymywać te same leki od badania przesiewowego do Wizyty 7, o ile jest to medycznie wykonalne, bez wprowadzania nowych terapii. Jeśli jakiekolwiek zmiany w lekach towarzyszących zostaną wprowadzone z jakiegokolwiek powodu przez osobistego lekarza uczestnika badania, zmiany i przyczyny (powody) zmiany zostaną udokumentowane.

7.1. Dozwolony

Z wyjątkiem przypadków opisanych w sekcji 7.2 dotyczącej leków zabronionych. Stabilne stosowanie inhibitora cholinoesterazy jest dozwolone, jeśli dawki są stabilne przez 3 miesiące przed włączeniem.

7.2. Zakazana

EFV jest metabolizowany głównie przez CYP2B6 i CYP3A4, aw zakresie dawek 600 mg/dobę lub wyższych może wchodzić w interakcje z innymi lekami. Oczekuje się, że EFV będzie stymulować eliminację cholesterolu z mózgu, indukując kompensacyjną regulację w górę biosyntezy cholesterolu w mózgu; Oczekuje się, że statyny, które przekraczają barierę krew-mózg, szczególnie hamują biosyntezę cholesterolu w mózgu i zakłócają biomarkowanie efektu EFV przez 24-OHC. Uczestnicy badania klinicznego nie powinni przyjmować następujących leków w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia udziału w badaniu: symwastatyna, leki przeciwpadaczkowe, klopidogrel, worykonazol, ketokonazol o działaniu ogólnoustrojowym, cyklosporyna, ziele dziurawca.