Efavirenz til patienter med Alzheimers sygdom (EPAD)

1.0 BAGGRUND

1.1. Introduktion

Hjernen er det mest kolesterolrige organ i kroppen. Cirkulerende perifert kolesterol kan ikke krydse blod-hjerne-barrieren og komme ind i hjernen, så alt cerebralt kolesterol syntetiseres og metaboliseres lokalt. CNS er afhængig af kolesterol 24-hydroxylering som dens vigtigste mekanisme til at fjerne overskydende kolesterol fra hjernen. CYP46A1 er et enzym i CNS, der er ansvarligt for at hydroxylere kolesterol til 24-hydroxycholesterol (24-OHC), som nemt kan passere blod-hjerne-barrieren og efterlade hjernen til at rejse ind i det systemiske blodcirkulation. Faktisk er 24-OHC plasmaniveau en specifik biomarkør for kolesterolhomeostase og CYP46A1-aktivitet i hjernen. 24-OHC er en potent modulator af NMDAR, et receptorsystem i hjernen, hvis hypofunktion kan føre til problemer med hukommelse og indlæringsevne. Cyp46a1-/- mus og CYP46A1 transgene dyr har fastslået, at CYP46A1 er involveret i højere-ordens hjernefunktioner og processer ud over blot kolesterolbalance: Cyp46a1-/- musene, der mangler CYP46A1, udviste alvorlige mangler i såvel rumlig, associativ læring som motorisk læring. som mangler i langsigtet potensering af hippocampus. På den anden side havde CYP46A1 transgene dyr med en overflod af CYP46A1 forbedringer i rumlig hukommelse og signifikant stigning i niveauerne af NMDAR i hippocampus. CYP46A1-overudtrykkende mus, der besad en dyremodel for AD, viste forbedringer i indlæring og hukommelse og reduktion i patologisk amyloid beta.

Forskellige undersøgelser har vist en række sammenhænge mellem CYP46A1 og AD. Af ukendte årsager bliver dette neuronspecifikke enzym specifikt udtrykt i astrocytter hos AD-patienter; plasmaniveauer af 24-OHC, produktet af CYP46A1, ændrer sig også hos AD-patienter - der er små stigninger i plasmaniveauer i de tidlige stadier af AD, efterfulgt af fald i de senere stadier af AD, (stigningerne er blevet fortolket til at repræsentere demyelinisering af hjernen og efterfølgende frigivelse af 24-OHC i det systemiske kredsløb, og faldene kunne tilskrives tab af CYP46A1 under den fysiske proces med neuronal degeneration); og endelig er CYP46A1 et meget polymorft enzym med de hyppigste introniske SNP'er (rs754203, rs3742376, rs7157609 og rs4900442 findes ved ~29-40% hyppighed i befolkningen. Den genetiske forbindelse CYP46A1-AD er imidlertid uklar, idet kun omkring halvdelen af ​​koblingsundersøgelser etablerer CYP46A1-AD-associationen. Data fra flere laboratorier peger på øget metabolisme af cerebralt kolesterol som en stærk anti-AD sygdomsmekanisme.

CYP46A1-medieret metabolisme af cerebralt kolesterol er aldrig blevet betragtet som et farmakologisk mål, fordi den foreslåede aktivitet kræver aktivering af enzymet, en væsentlig udfordring for lægemiddeludviklere. Kun 5 % af lægemidlerne på markedet virker som enzymaktivatorer, hvor størstedelen af ​​lægemidlerne fungerer som enzymhæmmere. Dr. Pikulevas laboratorium - i løbet af mere end 10 års arbejde - overvandt denne udfordring ved i sidste ende at opdage, at hos mus kan CYP46A1 faktisk aktiveres farmakologisk af efavirenz (EFV). Denne CYP46A1-aktivering fører også til øget cerebral kolesterolomsætning hos mus.

2.0 STUDIEBEGRUNDELSE

AD har vist sig at være en sygdom med udbredt afvigende cerebralt kolesterolfænomen; derfor er AD-populationen den mest passende demografiske til at inkludere i denne undersøgelse. Efterforskerne forventer, at EFV er en cerebral kolesterolmetabolismemodificerende medicin, som kan have stor anvendelse i neurodegenerative sygdomme - såsom AD - hvor kolesterolmetabolismen er afvigende.

2.1. Risiko/fordele vurdering

EFV er en FDA-godkendt antiretroviral medicin til brug i den voksne befolkning, inklusive den geriatriske befolkning. Den nuværende anbefalede dosis af Sustiva til voksne med HIV er 600 mg dagligt. Denne forskningsundersøgelse vil bruge meget lave doser af Sustiva (50 mg og 200 mg), som er de nuværende dosisintervaller for børn. Efterforskerne har ingen grund til at tro, at anvendelse af 1/3 voksendosis af et lægemiddel i den geriatriske befolkning vil øge risikoen for lægemidlet ud over de bivirkninger, som allerede er anført for dette produkt. Undersøgelsesdeltagerne vil blive overvåget meget tæt i løbet af forskningsstudiet for at synliggøre eventuelle uheldige virkninger hos deltagerne, som ville opveje den potentielle fordel ved denne undersøgelse.

3.0 STUDIEMÅL

3.1. Primære mål

• For at fastslå, om EFV engagerer CYP46A1 og påvirker hjernens kolesterolmetabolisme.
• For at undersøge om EFV ændrer plasma 24-OHC koncentrationer.
• For at bekræfte sikkerheden og tolerabiliteten af ​​lave doser EFV.

3.2. Sekundære mål

● For præcist at måle EFV's effekt på CYP46A1-aktivering og CNS-kolesterolomsætning via Stable Isotope Labeling Kinetics (SILK) undersøgelse.

3.3. Tertiære mål

● At udføre post-hoc analyse for at undersøge, om APOE isorformer og SNP'er i CYP46A1 og CYP2B6 påvirker undersøgelsesdeltagers respons på EFV.

4.0 STUDIEDESIGN

4.1. Oversigt over undersøgelsesdesign

I alt 36 patienter vil blive indskrevet på 2 steder, 18 patienter på UH-stedet og 18 patienter på MGH-stedet. Site UH, den rekrutterende kliniker på dette websted er Alan Lerner, MD. Site MGH, rekrutterende kliniker på dette sted er Steven Arnold, MD. På hvert sted vil fagene blive opdelt i 3 grupper; Gruppe1 vil bestå af 6 forsøgspersoner, som vil modtage 50 mg EFV; Gruppe 2 vil bestå af 6 forsøgspersoner, der vil modtage 200 mg EFV, og gruppe 3 vil bestå af 6 forsøgspersoner, som får placebo.

5.0 KRITERIER FOR EVALUERINGER

5.1. Primære endepunkter

CYP46A1-engagement vil være indiceret enten ved et fald eller en stigning i plasma 24-OHC fra baseline til det sidste behandlingstidspunkt hos de studiedeltagere, der modtager EFV.

CYP46A1-aktivering vil være indiceret ved ≥ 30 % stigning i plasma 24-OHC fra baseline til sidste behandlingstidspunkt hos de studiedeltagere, der modtog EFV. Det primære dosisudvælgelseskriterium for EFV vil være at maksimere andelen af ​​forsøgspersoner, der overskrider tærsklen for 24-OHC-stigning, forudsat at der ikke er nogen associerede sikkerhedsproblemer.

En "symptom-tjekliste" vil blive gennemgået og bedt om undersøgelsens deltagere hver anden uge for at sikre, at der ikke opstår uønskede, alvorlige komplikationer ved behandling med EFV. Det forventes ikke, at der vil forekomme alvorlige bivirkninger. Alle deltagere afslutter deres behandling med et post-studie sikkerhedstjek i uge 22.

5.2. Sekundære endepunkter

Plasmaniveauer af deutereret 24-OHC hos patienter involveret i SILK-studiet, som vil drikke deutereret vand, vil blive målt for at evaluere EFV's effekt på CNS-kolesterolomsætningen.

5.3. Tertiære endepunkter

Bærere af APOE E4-allelen kunne være bedre respondere på anti-AD-effekterne af EFV, fordi kolesterolproduktion i hjernen er en funktion af både APOE-medieret kolesteroltransport og CYP46A1-medieret kolesterolmetabolisme. Følgelig, hvis en af ​​disse veje er svækket, som hos APOE E4-bærere, øges betydningen af ​​den anden vej. Tilsvarende kan CYP46A1-polymorfismer påvirke EFV's evne til at øge 24-OHC, fordi basislinjeniveauerne af CYP46A1 og 24-OHC i bærerne af disse polymorfismer kan være lavere, hvis disse polymorfismer påvirker CYP46A1-proteinniveauer. Endelig, ved en høj dosis (400-600 mg/dag), afhænger plasmakoncentrationer af EFV af den hyppige SNP rs3745274 i CYP2B6, der metaboliserer EFV. Genotyping vil blive udført af Molecular Biology and Genotyping Module ved Case Western Reserve University.

6.0 VALG AF EMNE

I alt 36 deltagere, enten mænd eller kvinder, vil blive tilmeldt i alderen 55-85 i 22 uger. Rekruttering af studiedeltagere vil ske under potentielle deltageres regelmæssige planlagte kliniske besøg eller fra diagramgennemgang.

6.1. Studiebefolkning

Alle deltagere bør have enten mild kognitiv svækkelse eller tidlig demens på grund af AD, klinisk defineret som følger:

• Klage over kognitiv tilbagegang
• Mini-Mental Status Examination (MMSE) på i alt mellem 16-30
• Clinical Dementia Rating (CDR) svarende til 0,5-1

De 36 undersøgelsesdeltagere vil blive rekrutteret inden for en tidsramme på cirka 8-9 måneder. De to studiesteder forventes at rekruttere 2 studiedeltagere om måneden. Denne forventede rate er baseret på efterforskernes tidligere erfaring med indskrivning af kliniske forsøgspersoner og høj patientvolumen på University Hospitals Brain Health and Memory Center og Memory Disorders Clinic, og Memory Disorders Unit og Massachusetts Alzheimers Disease Research Center (MADRC) i Massachusetts Almene hospitaler (MGH).

7.0 KONKOMITANTE TERAPIER

Sygehistorie vil blive indsamlet for al medicin ved screeningsbesøget og ved alle efterfølgende kliniske og telefoniske opfølgningsbesøg. Alle forsøgspersoner bør holdes på den samme medicin fra screening til besøg 7, som det er medicinsk muligt, uden introduktion af nye terapier. Hvis der af en eller anden grund foretages ændringer i samtidig medicin af undersøgelsesdeltagerens personlige læge(r), skal ændringerne og årsag(er) til ændringen(erne) vil blive dokumenteret.

7.1. Tilladt

Med undtagelse af det, der er angivet i forbudte lægemidler, afsnit 7.2. Stabil brug af kolinesterasehæmmer er tilladt, hvis doser er stabile i 3 måneder før indskrivning.

7.2. Forbudt

EFV metaboliseres hovedsageligt af CYP2B6 og CYP3A4 og har i dosisområdet 600 mg/dag eller højere potentielle interaktioner med andre lægemidler. EFV forventes at stimulere kolesterol-eliminering fra hjernen, hvilket inducerer en kompenserende opregulering af cerebral kolesterolbiosyntese; statiner, der krydser blod-hjerne-barrieren, forventes især at hæmme cerebral kolesterolbiosyntese og forvirre 24-OHC-biomarkering af EFV's effekt. Undersøgelsesdeltagere i det kliniske forskningsstudie burde ikke have taget følgende medicin inden for 3 måneder efter påbegyndelse af deres deltagende rolle i undersøgelsen: simvastatin, antiepileptika, clopidogrel, voriconazol, systemisk ketoconazol, cyclosporin, perikon.