Pazopanibe Mais Lapatinibe Comparado a Lapatinibe Isolado em Indivíduos com Câncer de Mama Inflamatório

Critério de inclusão:

Informações específicas sobre advertências, precauções, contraindicações, eventos adversos e outras informações pertinentes sobre o produto experimental que podem afetar a elegibilidade do paciente são fornecidas nas informações de prescrição de pazopanibe IB e lapatinibe (ou lapatinibe IB).

Para a Coorte 1 deste estudo, os pacientes elegíveis atenderam aos critérios de inclusão descritos na versão original do protocolo e na alteração 1 do protocolo.

Para a Coorte 2 deste estudo, os pacientes elegíveis devem atender a todos os seguintes critérios:

• Os pacientes devem ter câncer de mama inflamatório avaliável (IBC) substanciado por todos os itens a seguir antes da randomização:
• Histórico de câncer de mama invasivo documentado por uma biópsia e laudo patológico que o acompanha
• Fotografias atuais* (visão global e visualizações em close de todas as lesões de pele) enviadas na triagem demonstrando evidências inequívocas de IBC conforme determinado pelo monitor médico sozinho ou em consulta com um ou mais dos pesquisadores principais do estudo.
• Todos os pacientes devem ter fotografia na triagem. A Canfield Scientific Inc. fornecerá monitoramento centralizado, rastreamento e coleta de fotografias dos pacientes ao longo do estudo. As fotografias de triagem devem ser carregadas no site da Canfield Scientific Inc e aprovadas pela Canfield Scientific Inc, como o fornecedor central de fotografia. As fotografias, juntamente com o Inflammatory Breast Cancer Skin Assessment Tool (IBSAT), devem ser revisadas e aprovadas pela GSK antes que um paciente possa ser randomizado. Os sites devem permitir um mínimo de 3 dias úteis para esse processo. Locais que enviam fotografias de qualidade e IBSATs regularmente receberão uma isenção desse requisito para futuros pacientes.
• Pacientes com IBC secundário são elegíveis.
• Lesões mensuráveis ​​(cutâneas ou radiográficas) podem estar no campo da radioterapia padrão ou paliativa anterior; no entanto, deve haver um período de pelo menos 4 semanas entre o último tratamento com radiação e a varredura de linha de base documentando o estado da doença para que a lesão seja mensurável. Se a lesão irradiada for o único local da doença, é necessária a progressão documentada da lesão irradiada.
• Progressão da doença ou recaída após tratamento para câncer de mama invasivo, que deve ter incluído um regime de quimioterapia. Em regiões onde o trastuzumabe está disponível sem barreiras de acesso*, os pacientes devem ter recebido trastuzumabe anteriormente além da quimioterapia para serem elegíveis. * (As barreiras de acesso podem incluir considerações financeiras.)
• Câncer de mama com superexpressão inequívoca de ErbB2, definido como coloração 3+ por imuno-histoquímica (IHC), ou coloração 2+ por IHC em conjunto com amplificação do gene ErbB2 por FISH/CISH, ou amplificação do gene ErbB2 apenas por FISH/CISH (em indivíduos cujos blocos tumorais foram não avaliado pelo IHC). A amplificação do gene ErbB2 é definida por: > seis (6) cópias/núcleo do gene ErbB2 para sistemas de teste sem uma sonda de controle interno ou uma relação ErbB2/CEP 17 superior a 2,2.

Os centros devem enviar uma cópia do relatório do laboratório demonstrando a superexpressão inequívoca de ErbB2, se o teste for realizado em um laboratório local, com a planilha de triagem. O tumor arquivado deve ser fornecido para todos os pacientes para teste ErbB2 FISH pelo laboratório central. Os pacientes permanecerão no estudo com base nos resultados da expressão local de ErbB2. Se o tumor arquivado não estiver disponível, uma biópsia deve ser obtida na triagem e enviada aos Laboratórios TMD para teste ErbB2 FISH.

- Os pacientes devem fornecer consentimento informado por escrito antes da realização de procedimentos ou avaliações específicas do estudo e devem estar dispostos a cumprir o tratamento e acompanhamento. Os procedimentos realizados como parte do manejo clínico de rotina do paciente (por exemplo, hemograma, estudo de imagem) e obtidos antes da assinatura do consentimento informado podem ser utilizados para fins de triagem ou linha de base, desde que esses procedimentos sejam conduzidos conforme especificado no protocolo.

Nota: O consentimento informado pode ser obtido antes da janela de triagem especificada pelo protocolo (ou seja, Dia -14 ao Dia -1).

• Mulheres com idade ≥ 18 anos, exceto na Tunísia. Na Tunísia, os pacientes devem ter ≥ 20 anos para serem elegíveis para este estudo.
• Função adequada do órgão, conforme definido abaixo:
• Sistema (Valores de Laboratório)
• Hematológico:Contagem absoluta de neutrófilos (ANC)(≥ 1,5 X 10^9/L)Hemoglobina1(≥9 g/dL)Plaquetas(≥100 X 10^9/L)Relação normalizada internacional (INR)(≤ 1,2 X limite superior de normal (LSN))Tempo de tromboplastina parcial (PTT)(≤1,2 X LSN)
• Hepático: Bilirrubina total2 (≤ 1,5 X limite superior do normal (LSN))AST e ALT(≤ 2,5 X LSN)
• Renal: Creatinina sérica (≤ 1,5 mg/dL) Ou, se creatinina sérica >1,5 mg/dL,
• Depuração de creatinina calculada (≥50 mL/min)
• Proteína de Urina para Proporção de Creatinina (<1)
• Os pacientes podem não ter recebido uma transfusão dentro de 7 dias após a avaliação de triagem.
• Exceção: Pacientes com níveis elevados de bilirrubina devido à síndrome de Gilbert são elegíveis.
• Fração de ejeção cardíaca dentro da faixa institucional de normal medida por ecocardiograma. As varreduras MUGA serão aceitas nos casos em que um ecocardiograma não pode ser realizado ou é inconclusivo ou onde as varreduras MUGA são o padrão aceito. Pacientes com história conhecida de angina descontrolada ou sintomática, arritmias ou insuficiência cardíaca congestiva não são elegíveis.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2.
• Uma mulher é elegível para entrar e participar neste estudo se ela for:

Potencial não fértil (isto é, fisiologicamente incapaz de engravidar), incluindo qualquer mulher que tenha tido:

• Uma histerectomia
• Uma ooforectomia bilateral (ovariectomia)
• Uma ligadura tubária bilateral
• Está na pós-menopausa
• Pacientes que não usam terapia de reposição hormonal (TRH) devem ter cessado totalmente a menstruação por ≥ 1 ano e ter mais de 45 anos de idade OU, em casos questionáveis, ter um valor de hormônio folículo estimulante (FSH) > 40 mIU/mL e um valor de estradiol < 40pg/mL (<140 pmol/L).

As pacientes devem descontinuar a TRH antes da inclusão no estudo devido ao potencial de inibição das enzimas CYP que metabolizam estrogênios e progestágenos (consulte a Seção 8). Para a maioria das formas de TRH, pelo menos 2-4 semanas devem decorrer entre a cessação da TRH e a determinação do estado de menopausa; a duração desse intervalo depende do tipo e da dosagem da TRH. Se for determinado que uma paciente do sexo feminino não está na pós-menopausa, ela deve usar contracepção adequada, conforme definido imediatamente abaixo.

Potencial para engravidar, incluindo qualquer mulher que teve um teste de gravidez sérico negativo dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo, de preferência o mais próximo possível da primeira dose, usou contracepção adequada desde o teste de gravidez e concorda em usar contracepção adequada como descrito abaixo. Os métodos contraceptivos aceitáveis ​​da GSK, quando usados ​​consistentemente e de acordo com o rótulo do produto e as instruções do médico, são os seguintes:

• Um dispositivo intrauterino com uma taxa de falha documentada de menos de 1% ao ano.
• Parceiro vasectomizado que é estéril antes da entrada da paciente e é o único parceiro sexual dessa mulher.
• Abstinência total de relações sexuais por 14 dias antes da exposição ao produto experimental, durante o período de dosagem e por pelo menos 21 dias após a última dose do produto experimental.
• Contracepção de barreira dupla (preservativo com geléia espermicida, supositório de espuma ou filme; diafragma com espermicida; ou preservativo masculino e diafragma com espermicida).

Nota: Os contraceptivos orais não são confiáveis ​​devido a possíveis interações medicamentosas.

Pacientes do sexo feminino que estão amamentando devem interromper a amamentação antes da primeira dose do produto experimental e devem abster-se de amamentar durante o período de tratamento e por 14 dias após a última dose do produto experimental.

- Pacientes franceses: Na França, um paciente será elegível para inclusão neste estudo somente se for afiliado ou beneficiário de uma categoria de seguridade social.

Critério de exclusão:

• Os pacientes que atendem a qualquer um dos seguintes critérios não devem ser incluídos no estudo:
• Tratamento nos 14 dias anteriores à randomização com qualquer terapia contra o câncer (embolização tumoral, quimioterapia, imunoterapia, terapia biológica ou terapia hormonal) ou tratamento com mitomicina nas 6 semanas anteriores à randomização. Tal tratamento não pode ser retomado ou iniciado após a entrada no estudo. Nota: Os pacientes que recebem terapia com análogos de LH-RH antes do estudo podem continuar a receber análogos de LH-RH durante a participação no estudo. Bisfosfonatos são permitidos se iniciados antes do Dia 1.
• Qualquer toxicidade contínua de terapia anticancerígena anterior que seja > Grau 1 e/ou que esteja progredindo em gravidade (com exceção de alopecia).
• Terapia prévia com lapatinibe ou outra terapia direcionada para Her2/ErbB2 (exceto trastuzumabe).
• Terapia anterior com um anticorpo anti-VEGF ou outra terapia direcionada a VEGF/VEGF-R.
• Uso de um agente experimental, incluindo um agente anticâncer experimental, dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes da primeira dose do produto experimental.
• Uso de qualquer medicamento proibido dentro dos prazos listados na Seção 8.1.3
• História de outra malignidade.
• Nota: Indivíduos que tiveram outra malignidade e estão livres de doença por 5 anos, ou indivíduos com história de carcinoma cutâneo não melanoma completamente ressecado ou carcinoma in situ tratado com sucesso são elegíveis. Se o sujeito já teve câncer de mama, deve ter sido HER2+ com superexpressão 3+ por IHC ou amplificação inequívoca do gene HER2 por FISH ou CISH.
• Histórico ou evidência clínica de metástases do sistema nervoso central (SNC) ou carcinomatose leptomeníngea, exceto para indivíduos que tenham metástases do SNC previamente tratadas, sejam assintomáticos e não tenham necessidade de esteróides ou medicação anticonvulsivante por 2 meses antes da primeira dose de medicamento em estudo. A triagem com estudos de imagem do SNC (tomografia computadorizada [TC] ou ressonância magnética [MRI]) é necessária apenas se clinicamente indicada ou se o indivíduo tiver histórico de metástases no SNC.
• Anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que podem aumentar o risco de sangramento gastrointestinal, incluindo, entre outros:
• Úlcera péptica ativa
• Lesão(ões) metastática(s) intraluminal(is) conhecida(s) com suspeita de sangramento
• Doença inflamatória intestinal
• Colite ulcerativa ou outras condições gastrointestinais com risco aumentado de perfuração
• História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal 28 dias antes do início do tratamento do estudo.
• Anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que podem afetar a absorção do produto experimental, incluindo, mas limitadas a:
• Síndrome de má absorção
• Grande ressecção do estômago ou intestino delgado.
• Presença de infecção descontrolada.
• Prolongamento do intervalo QT corrigido (QTc) > 480 mseg.
• Histórico de qualquer uma ou mais das seguintes condições cardiovasculares nos últimos 6 meses:
• Angioplastia ou stent cardíaco
• Infarto do miocárdio
• angina instável
• Trombose arterial
• Doença vascular periférica sintomática
• Insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV, conforme definido pela New York Heart Association (NYHA) (consulte a Seção 15.9, Apêndice 9 para obter a descrição).
• Hipertensão mal controlada [definida como pressão arterial sistólica (PAS) ≥140mmHg ou pressão arterial diastólica (PAD) ≥ 90mmHg].

Observação: É permitido iniciar ou ajustar o(s) medicamento(s) anti-hipertensivo(s) durante o período de triagem, a fim de controlar a PA do paciente antes da randomização. A pressão arterial deve ser reavaliada em duas ocasiões com intervalo mínimo de 1 hora. Os valores médios de PAS/PAD de cada avaliação da pressão arterial devem ser < 140/90mmHg para que um paciente seja elegível para o estudo. Consulte a Seção 6.2 e a Seção 6.4.2 para obter detalhes sobre o controle da pressão arterial e reavaliação antes da inscrição no estudo.

• História de acidente vascular cerebral, incluindo AIT, embolia pulmonar ou trombose venosa profunda (TVP).
• Grande cirurgia prévia ou trauma dentro de 28 dias antes da primeira dose do produto experimental e/ou presença de qualquer ferida, fratura ou úlcera que não cicatriza (exceto úlceras devido a câncer de mama inflamatório).
• Evidência de sangramento ativo ou diátese hemorrágica.
• Hemoptise dentro de 6 semanas antes da primeira dose do produto experimental.
• Lesões endobrônquicas conhecidas ou envolvimento de grandes vasos pulmonares por tumor.
• Qualquer condição médica, psiquiátrica ou outra condição pré-existente grave e/ou instável que possa interferir na segurança do paciente, no fornecimento de consentimento informado ou na adesão aos procedimentos do estudo.
• Reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia a medicamentos quimicamente relacionados ao pazopanibe ou lapatinibe.
• Ter doença hepática ou biliar ativa atual (com exceção de pacientes com síndrome de Gilbert, cálculos biliares assintomáticos, metástases hepáticas ou doença hepática crônica estável por avaliação do investigador).