Everolimo Guiado Farmacocineticamente em Pacientes com Câncer de Mama, Tumores Neuroendócrinos Pancreáticos ou Câncer de Rim

Critério de inclusão:

• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2

• Diagnóstico confirmado de:

  • Câncer de mama positivo para receptor hormonal avançado na pós-menopausa, receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2) negativo após falha do tratamento com letrozol ou anastrozol
  • Tumores neuroendócrinos progressivos de origem pancreática (PNET) irressecáveis, localmente avançados ou metastáticos
  • Carcinoma de células renais (CCR) avançado após falha do tratamento com sunitinibe ou sorafenibe
• Doença histologicamente confirmada, mensurável ou avaliável. Os pacientes devem ter pelo menos uma lesão mensurável.

• Função adequada da medula óssea conforme indicado pelo seguinte:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1.500/μL
  • Plaquetas ≥ 100.000/μL
  • Hemoglobina > 10 g/dL
• Função renal adequada, indicada por depuração de creatinina > 30 mL/min

• Função hepática adequada, conforme indicado por:

  • Bilirrubina ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN)
  • Razão normalizada internacional (INR) ≤ 2
  • Aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) < 2 x LSN, a menos que relacionado à doença primária
• Consentimento informado assinado
• Controle de natalidade adequado, quando apropriado
• Colesterol sérico em jejum ≤ 300 mg/dL OU ≤ 7,75 mmol/L E triglicerídeos em jejum ≤ 2,5 x LSN. NOTA: caso um ou ambos os limites sejam excedidos, o paciente só pode ser incluído após o início da medicação hipolipemiante apropriada.

Critério de exclusão:

• Pacientes atualmente recebendo terapias anticancerígenas ou que receberam terapias anticancerígenas dentro de 4 semanas após o início do everolimus (incluindo quimioterapia, radioterapia, terapia baseada em anticorpos, etc., mas não incluindo análogos da somatostatina, por exemplo, octreotida)
• Intolerância ou hipersensibilidade conhecida ao everolimus ou outros análogos da rapamicina (p. sirolimo, temsirolimo)
• Comprometimento conhecido da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de everolimus oral
• Diabetes mellitus não controlado, definido por HbA1c >8%, apesar da terapia adequada. Pacientes com história conhecida de glicemia de jejum alterada ou diabetes mellitus (DM) podem ser incluídos, no entanto, a glicemia e o tratamento antidiabético devem ser monitorados de perto durante todo o estudo e ajustados conforme necessário.

• Pacientes com condições médicas graves e/ou não controladas, como:

  • Angina pectoris instável, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, infarto do miocárdio ≤ 6 meses antes do início do everolimus, arritmia cardíaca grave não controlada ou qualquer outra doença cardíaca clinicamente significativa
  • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática classe III ou IV da New York Heart Association
  • Infecção grave ativa (aguda ou crônica) ou não controlada, doença hepática como cirrose, doença hepática descompensada e hepatite ativa e crônica (ou seja, vírus quantificável da hepatite B [HBV]-DNA e/ou HbsAg positivo, vírus quantificável da hepatite C [HCV]-RNA)
  • Função pulmonar severamente prejudicada conhecida (espirometria e capacidade de difusão do pulmão para monóxido de carbono [DLCO] 50% ou menos do normal e saturação de O2 88% ou menos em repouso em ar ambiente)
  • Diátese ativa e hemorrágica
• Tratamento crônico com corticosteroides ou outros agentes imunossupressores. Corticosteroides tópicos ou inalatórios são permitidos.
• História conhecida de soropositividade para o HIV
• Pacientes que receberam vacinas vivas atenuadas dentro de 1 semana após o início do everolimo e durante o estudo. O paciente também deve evitar contato próximo com outras pessoas que receberam vacinas vivas atenuadas. Exemplos de vacinas vivas atenuadas incluem influenza intranasal, sarampo, caxumba, rubéola, poliomielite oral, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), febre amarela, varicela e vacinas contra febre tifóide TY21a.
• Pacientes com história de outra malignidade primária, com exceção de: câncer de pele não melanoma e carcinoma in situ do colo do útero, útero ou mama, dos quais o paciente está livre de doença por ≥3 anos
• Pacientes com histórico de não adesão a regimes médicos ou considerados potencialmente não confiáveis ​​ou que não conseguirão concluir todo o estudo
• Pacientes que atualmente fazem parte ou participaram de qualquer investigação clínica com um medicamento experimental dentro de 1 mês antes da dosagem
• Mulheres grávidas ou amamentando (lactantes)

• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP), definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, devem usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante o estudo e 8 semanas após. Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem a combinação de quaisquer dois dos seguintes:

  • Uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetados ou implantados
  • Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU)
  • Métodos de barreira de contracepção: preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida
  • abstinência total
  • Esterilização masculina/feminina
• As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (p. idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes da randomização. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado por avaliação de acompanhamento do nível hormonal é que ela é considerada sem potencial para engravidar.
• Pacientes do sexo masculino cujo(s) parceiro(s) sexual(is) são WOCBP que não estão dispostos a usar contracepção adequada, durante o estudo e por 8 semanas após o término do tratamento