Pharmakokinetisch gesteuerter Everolimus bei Patienten mit Brustkrebs, neuroendokrinen Tumoren der Bauchspeicheldrüse oder Nierenkrebs

Einschlusskriterien:

• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2

• Bestätigte Diagnose von:

  • Postmenopausaler fortgeschrittener Hormonrezeptor-positiver, humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2)-negativer Brustkrebs nach Versagen der Behandlung mit Letrozol oder Anastrozol
  • Progressive neuroendokrine Tumoren pankreatischen Ursprungs (PNET), die nicht resezierbar, lokal fortgeschritten oder metastasiert sind
  • Fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom (RCC) nach Versagen der Behandlung mit Sunitinib oder Sorafenib
• Histologisch bestätigte, messbare oder auswertbare Erkrankung. Patienten sollten mindestens eine messbare Läsion haben.

• Ausreichende Knochenmarksfunktion wie folgt:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1.500/μL
  • Thrombozyten ≥ 100.000/μL
  • Hämoglobin > 10 g/dl
• Ausreichende Nierenfunktion, angezeigt durch eine Kreatinin-Clearance > 30 ml/min

• Ausreichende Leberfunktion, angezeigt durch:

  • Bilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • International normalisiertes Verhältnis (INR) ≤ 2
  • Aspartataminotransferase (AST) oder Alaninaminotransferase (ALT) < 2 x ULN, es sei denn, es steht im Zusammenhang mit der Grunderkrankung
• Unterzeichnete Einverständniserklärung
• Gegebenenfalls angemessene Empfängnisverhütung
• Nüchtern-Serumcholesterin ≤ 300 mg/dL ODER ≤ 7,75 mmol/L UND Nüchtern-Triglyceride ≤ 2,5 x ULN. HINWEIS: Falls einer oder beide dieser Schwellenwerte überschritten werden, kann der Patient erst nach Beginn der Behandlung mit geeigneten lipidsenkenden Medikamenten aufgenommen werden.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die derzeit Krebstherapien erhalten oder die innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Everolimus-Therapie Krebstherapien erhalten haben (einschließlich Chemotherapie, Strahlentherapie, antikörperbasierte Therapie usw., jedoch nicht einschließlich Somatostatin-Analoga, z. B. Octreotid)
• Bekannte Unverträglichkeit oder Überempfindlichkeit gegenüber Everolimus oder anderen Rapamycin-Analoga (z. B. Sirolimus, Temsirolimus)
• Bekannte Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankung, die die Absorption von oralem Everolimus erheblich beeinträchtigen kann
• Unkontrollierter Diabetes mellitus, definiert durch HbA1c >8 % trotz adäquater Therapie. Patienten mit einer bekannten Vorgeschichte von beeinträchtigtem Nüchternglukosespiegel oder Diabetes mellitus (DM) können eingeschlossen werden. Die Behandlung von Blutzucker und Antidiabetika muss jedoch während der gesamten Studie engmaschig überwacht und bei Bedarf angepasst werden.

• Patienten mit schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen wie:

  • Instabile Angina pectoris, symptomatische Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt ≤ 6 Monate vor Beginn der Everolimus-Therapie, schwerwiegende unkontrollierte Herzrhythmusstörungen oder jede andere klinisch bedeutsame Herzerkrankung
  • Symptomatische Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse III oder IV
  • Aktive (akute oder chronische) oder unkontrollierte schwere Infektion, Lebererkrankung wie Zirrhose, dekompensierte Lebererkrankung und aktive und chronische Hepatitis (d. h. quantifizierbare Hepatitis-B-Virus-[HBV]-DNA und/oder positives HbsAg, quantifizierbare Hepatitis-C-Virus-[HCV]-RNA)
  • Bekannte stark beeinträchtigte Lungenfunktion (Spirometrie und Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid [DLCO] 50 % oder weniger des Normalwerts und O2-Sättigung 88 % oder weniger im Ruhezustand an Raumluft)
  • Aktive, blutende Diathese
• Chronische Behandlung mit Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva. Topische oder inhalative Kortikosteroide sind erlaubt.
• Bekannte Vorgeschichte von HIV-Seropositivität
• Patienten, die innerhalb einer Woche nach Beginn der Everolimus-Therapie und während der Studie abgeschwächte Lebendimpfstoffe erhalten haben. Der Patient sollte außerdem engen Kontakt mit anderen Personen vermeiden, die abgeschwächte Lebendimpfstoffe erhalten haben. Beispiele für abgeschwächte Lebendimpfstoffe sind intranasale Influenza-, Masern-, Mumps-, Röteln-, orale Polio-, Bacillus Calmette-Guérin (BCG)-, Gelbfieber-, Varizellen- und TY21a-Typhus-Impfstoffe.
• Patienten, bei denen in der Vorgeschichte eine andere primäre bösartige Erkrankung aufgetreten ist, mit Ausnahme von: Nicht-Melanom-Hautkrebs und Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, der Gebärmutter oder der Brust, von denen die Patientin seit ≥ 3 Jahren krankheitsfrei ist
• Patienten, bei denen in der Vergangenheit medizinische Behandlungspläne nicht eingehalten wurden oder die als potenziell unzuverlässig gelten oder nicht in der Lage sind, die gesamte Studie abzuschließen
• Patienten, die derzeit an einer klinischen Studie mit einem Prüfpräparat teilnehmen oder innerhalb eines Monats vor der Dosierung daran teilgenommen haben
• Schwangere oder stillende (stillende) Frauen

• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, müssen während der Studie und 8 Wochen danach hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden. Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehört die Kombination von zwei der folgenden Methoden:

  • Verwendung oraler, injizierter oder implantierter hormoneller Verhütungsmethoden
  • Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinsystems (IUS)
  • Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Zwerchfell oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappe) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen
  • Völlige Abstinenz
  • Sterilisation von Mann und Frau
• Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn bei ihnen seit 12 Monaten eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. B. altersgerecht, Vorgeschichte vasomotorischer Symptome) oder sich mindestens sechs Wochen vor der Randomisierung einer chirurgischen bilateralen Oophorektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder einer Tubenligatur unterzogen haben. Im Falle einer alleinigen Oophorektomie gilt die Frau erst dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus durch eine anschließende Hormonspiegelbeurteilung bestätigt wurde.
• Männliche Patienten, deren Sexualpartner WOCBP sind und die nicht bereit sind, während der Studie und 8 Wochen nach Ende der Behandlung eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden