Everolimus farmacocineticamente guidato in pazienti con carcinoma mammario, tumori neuroendocrini pancreatici o carcinoma renale

Criterio di inclusione:

• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2

• Diagnosi confermata di:

  • Carcinoma mammario in postmenopausa con recettore ormonale avanzato positivo, recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2) negativo dopo fallimento del trattamento con letrozolo o anastrozolo
  • Tumori neuroendocrini progressivi di origine pancreatica (PNET) non resecabili, localmente avanzati o metastatici
  • Carcinoma renale avanzato (RCC) dopo fallimento del trattamento con sunitinib o sorafenib
• Malattia istologicamente confermata, misurabile o valutabile. I pazienti devono avere almeno una lesione misurabile.

• Adeguata funzionalità del midollo osseo come indicato da quanto segue:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1.500/μL
  • Piastrine ≥ 100.000/μL
  • Emoglobina > 10 g/dL
• Adeguata funzionalità renale, come indicato dalla clearance della creatinina > 30 ml/min

• Funzionalità epatica adeguata, come indicato da:

  • Bilirubina ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN)
  • Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 2
  • Aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) < 2 x ULN a meno che non sia correlato alla malattia primaria
• Consenso informato firmato
• Controllo delle nascite adeguato quando appropriato
• Colesterolo sierico a digiuno ≤ 300 mg/dL OPPURE ≤ 7,75 mmol/L E trigliceridi a digiuno ≤ 2,5 x ULN. NOTA: nel caso in cui una o entrambe queste soglie vengano superate, il paziente può essere incluso solo dopo l'inizio di un'appropriata terapia ipolipemizzante.

Criteri di esclusione:

• Pazienti attualmente in terapia antitumorale o che hanno ricevuto terapie antitumorali entro 4 settimane dall'inizio di everolimus (incluse chemioterapia, radioterapia, terapia a base di anticorpi, ecc., ma esclusi gli analoghi della somatostatina, ad es. octreotide)
• Intolleranza o ipersensibilità nota all'everolimus o ad altri analoghi della rapamicina (ad es. sirolimus, temsirolimus)
• Compromissione nota della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di everolimus orale
• Diabete mellito non controllato come definito da HbA1c >8% nonostante una terapia adeguata. Possono essere inclusi pazienti con una storia nota di alterata glicemia a digiuno o diabete mellito (DM), tuttavia la glicemia e il trattamento antidiabetico devono essere monitorati attentamente durante lo studio e aggiustati se necessario.

• Pazienti che presentano condizioni mediche gravi e/o incontrollate come:

  • Angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, infarto del miocardio ≤ 6 mesi prima dell'inizio di everolimus, aritmia cardiaca grave non controllata o qualsiasi altra malattia cardiaca clinicamente significativa
  • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica di Classe III o IV della New York Heart Association
  • Infezione grave attiva (acuta o cronica) o non controllata, malattia del fegato come cirrosi, malattia del fegato scompensata ed epatite attiva e cronica (es. virus dell'epatite B quantificabile [HBV]-DNA e/o HbsAg positivo, virus dell'epatite C quantificabile [HCV]-RNA)
  • Funzione polmonare gravemente compromessa (spirometria e capacità di diffusione del monossido di carbonio [DLCO] 50% o meno del normale e saturazione di O2 88% o meno a riposo in aria ambiente)
  • Diatesi attiva, sanguinante
• Trattamento cronico con corticosteroidi o altri agenti immunosoppressori. Sono consentiti corticosteroidi topici o inalatori.
• Storia nota di sieropositività da HIV
• Pazienti che hanno ricevuto vaccini vivi attenuati entro 1 settimana dall'inizio di everolimus e durante lo studio. Il paziente deve anche evitare contatti ravvicinati con altri che hanno ricevuto vaccini vivi attenuati. Esempi di vaccini vivi attenuati includono influenza intranasale, morbillo, parotite, rosolia, poliomielite orale, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), febbre gialla, varicella e vaccini contro il tifo TY21a.
• Pazienti che hanno una storia di un altro tumore maligno primario, ad eccezione di: cancro della pelle non melanoma e carcinoma in situ della cervice, dell'utero o della mammella da cui il paziente è libero da malattia da ≥3 anni
• Pazienti con una storia di non conformità ai regimi medici o che sono considerati potenzialmente inaffidabili o che non saranno in grado di completare l'intero studio
• Pazienti che attualmente fanno parte o hanno partecipato a qualsiasi indagine clinica con un farmaco sperimentale entro 1 mese prima della somministrazione
• Donne incinte o che allattano (in allattamento).

• Le donne in età fertile (WOCBP), definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio e 8 settimane dopo. Metodi contraccettivi altamente efficaci includono la combinazione di due qualsiasi dei seguenti:

  • Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati
  • Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS)
  • Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida
  • Astinenza totale
  • Sterilizzazione maschio/femmina
• Le donne sono considerate in post-menopausa e non potenzialmente fertili se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, storia di sintomi vasomotori) o sono stati sottoposti a ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane prima della randomizzazione. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up è considerata non potenzialmente fertile.
• Pazienti di sesso maschile i cui partner sessuali sono WOCBP che non sono disposti a utilizzare una contraccezione adeguata, durante lo studio e per 8 settimane dopo la fine del trattamento