Acesso seguro ao pembrolizumabe para pacientes com tipos de câncer raros selecionados (AcSé)

Critério de inclusão:

1. Folha de informações do paciente e termo de consentimento livre e esclarecido assinado.

2. Diagnóstico confirmado histologicamente de uma patologia correspondente a um dos seguintes tipos de câncer selecionados:

   • Sarcoma raro: sarcoma alveolar de partes moles, cordoma, condrossarcoma desdiferenciado, sarcoma epitelióide, sarcoma com perda de INI1, tumores rabdóides malignos, lipossarcoma mixóide, angiossarcoma do couro cabeludo, sarcomas induzidos por radiação. Do 51º paciente incluído nesta coorte, apenas os seguintes serão selecionados os tipos histológicos: sarcoma alveolar de partes moles, cordoma, tumores rabdóides malignos SMARCA4 e tumor desmoplásico de pequenas células redondas.
   • Câncer de ovário raro: recorrente ou recidivado; tumor do cordão sexual, tumor de células germinativas (teratoma imaturo, células germinativas não seminomatosas e disgerminoma), carcinoma seroso de baixo grau, carcinoma mucinoso, adenocarcinoma de células claras, carcinoma de pequenas células e carcinossarcoma - com confirmação histológica após revisão por membros do Tumeurs Malignes Rede Rares Gynécologiques (TMRG) (grupo francês de tumores ginecológicos raros). Do 51º paciente incluído nesta coorte, apenas os seguintes tipos histológicos serão selecionados: teratoma, carcinoma seroso de baixo grau e carcinoma ovariano de pequenas células tipo hipercalcêmico (SCOOHT).
   • Linfoma primário do sistema nervoso central (PCNSL): intraocular primário refratário e linfoma do SNC. Do 51º paciente incluído nesta coorte, apenas o linfoma do SNC será selecionado.
   • Câncer de tireoide raro: carcinoma diferenciado de tireoide (papilar, folicular, células de Hurthle (oncocítico), carcinoma de tireoide pouco diferenciado), carcinoma medular de tireoide, carcinoma anaplásico de tireoide.
   • Tumor neuroendócrino maligno raro: tumores pouco diferenciados refratários após 2 linhas de quimioterapia, tumores bem diferenciados refratários após 4 linhas de tratamento, tumores carcinóides após 2 linhas de tratamento.
   • Câncer de células germinativas progredindo após terapia padrão.
   • Linfoma de células T natural killer: linfoma extranodal de células NK/T, independentemente da localização, que é resistente ou refratário à terapia anterior com L-asparaginase.
3. Doença metastática ou malignidade localmente avançada irressecável que é resistente ou refratária à terapia padrão ou para a qual a terapia padrão não existe ou não é considerada apropriada pelo investigador.
4. Idade ≥18 anos para coorte 2 a 7 e idade ≥15 anos para pacientes incluídos na coorte 1 (sarcoma raro).
5. Doença mensurável de acordo com as diretrizes RECIST v1.1 para tumores sólidos; ou Critérios de resposta do grupo cooperativo de linfoma do sistema nervoso central primário internacional (IPCG) para pacientes na coorte de PCNSL. Para pacientes com câncer de células germinativas, a doença mensurável é definida como mensurável de acordo com RECIST v1.1 e/ou níveis anormais de alfa-fetoproteína (AFP), gonadotrofina coriônica humana (hCG) e lactato desidrogenase (LDH). Para pacientes com doença mensurável de linfoma de células NK/T é definida como captação focal em pelo menos um local nodal ou extranodal com uma pontuação Lugano 5-PS de 4 ou 5.

6. Capaz de fornecer uma amostra de biópsia fixada em formalina/embebida em parafina (FFPE) de um local metastático ou tecido tumoral primitivo.

   Observação: os pacientes para os quais não há material de biópsia arquivado adequado devem estar dispostos a fazer uma biópsia de uma lesão tumoral antes da entrada no estudo, a menos que isso seja clinicamente contraindicado (por exemplo, local inacessível ou preocupações com a segurança do paciente).

7. Os pacientes devem ter um intervalo obrigatório sem tratamento de pelo menos 21 dias após tratamentos anticancerígenos sistêmicos anteriores.
8. Os pacientes que receberam tratamento anticancerígeno sistêmico anterior e/ou radioterapia devem ter se recuperado de qualquer toxicidade relacionada ao tratamento, a um nível ≤ grau 1 (de acordo com os critérios NCI-CTCAE, v 4.0), com exceção da alopecia de grau 2.
9. Função hematológica adequada (contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,0 ​​x10⁹/L, plaquetas ≥100 x10⁹/L, hemoglobina ≥9 g/L) medida dentro de 14 dias após o início do tratamento.
10. Função renal adequada (depuração de creatinina ≥50 mL/min usando o método de Modificação da Dieta na Doença Renal (MDRD) ou CKI EPI) medido dentro de 14 dias após o início do tratamento.
11. Função hepática adequada (bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x o limite superior de referência do normal (LSN), exceto devido à síndrome de Gilbert; aspartato aminotransferase (ASAT) e alanina aminotransferase (ALAT) ≤2,5 x LSN) medidos dentro de 14 dias após o início do tratamento. Para pacientes com metástase hepática documentada, ASAT/ALAT ≤ 5 x LSN é aceitável.
12. Níveis sanguíneos estritamente normais de cálcio e magnésio, medidos até 14 dias após o início do tratamento.
13. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≤1.
14. Expectativa de vida estimada ≥90 dias.
15. Pacientes sexualmente ativas devem concordar em usar um método contraceptivo clinicamente aceito (p. implantes, injetáveis, contraceptivos orais combinados, alguns dispositivos intrauterinos ou parceiro vasectomizado, para as mulheres participantes; preservativos para homens participantes) ou abstinência total, iniciando 14 dias antes da primeira administração do produto experimental (IP), durante o tratamento e por pelo menos 5 meses após a última administração de IP para pacientes do sexo feminino, e 7 meses após a última administração de IP para pacientes do sexo masculino.
16. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 72 horas antes da primeira administração de IP. Se os resultados do teste de urina forem positivos ou não puderem ser confirmados como negativos, será necessário um teste de gravidez sérico.
17. As mulheres que estão amamentando devem interromper a amamentação antes da primeira administração de IP e por pelo menos 120 dias após a última administração de IP.
18. Os pacientes devem estar filiados a um Sistema de Segurança Social ou equivalente.

Critério de exclusão:

1. Tratamento prévio com um anticorpo anti-PD1 ou anti-PD-L1
2. Elegível e disposto a participar de um ensaio clínico de uma terapia anticancerígena alternativa voltada para sua doença, que está aberta para inclusão na França.
3. Medicação concomitante com esteroides em dose superior a prednisona 10 mg/dia ou equivalente. Para pacientes com PCNSL ou câncer de células germinativas, medicação concomitante com esteróides em uma dose maior que 20 mg/dia de prednisona ou equivalente.
4. Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
5. História de pneumonite (não infecciosa) que exigiu esteróides ou pneumonite atual.
6. História de reação de hipersensibilidade grave a qualquer terapia de anticorpo monoclonal
7. Radioterapia (exceto para cérebro e extremidades) dentro de 21 dias antes da primeira administração de IP.
8. Tratamento com outras drogas experimentais ou participação em outro ensaio clínico dentro de 21 dias antes da primeira administração de IP ou concomitantemente com o ensaio.
9. Tem metástases sintomáticas conhecidas no sistema nervoso central (SNC). Pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de crescimento cerebral novo metástases e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental.
10. Tem meningite carcinomatosa conhecida ou história de doença leptomeníngea, exceto para pacientes com linfoma primário do SNC.
11. Creatinina sérica >1,5 x LSN ou taxa de filtração glomerular (GFR) <50 ml/min.
12. Outras neoplasias malignas nos últimos 5 anos, exceto câncer de pele basocelular ou carcinoma in situ do colo do útero.
13. Infecções graves ativas, em particular se necessitarem de antibiótico sistêmico ou terapia antimicrobiana.
14. Infecção ativa ou crônica por hepatite B, hepatite C e/ou vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2) ou história conhecida de bacilo da tuberculose ativo.
15. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado do tratamento do estudo. Nota: As vacinas injetáveis ​​contra influenza sazonal são geralmente vacinas inativadas e são permitidas.
16. Álcool ativo ou abuso de drogas.
17. Fatores psicológicos, familiares, sociológicos ou geográficos que podem dificultar a adesão ao protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento.
18. Qualquer condição que, na opinião do Investigador, torne indesejável a participação do sujeito no estudo ou que comprometa o cumprimento do protocolo.