The Topic Trial - Estudo para Determinar a Segurança e Eficácia do Ivacaftor

Assim como a FC, a DPOC é caracterizada pela obstrução das pequenas vias aéreas por muco, associada à perda acelerada da função pulmonar e à mortalidade. Dados preliminares indicam que a fumaça do cigarro exerce efeitos deletérios na função epitelial das vias aéreas, incluindo a redução da atividade do CFTR, aumento da expressão do muco e uma redução pronunciada no transporte mucociliar (MCT). Dados preliminares também indicam que aproximadamente 50% dos pacientes com DPOC apresentam redução da atividade do CFTR, detectada nas vias aéreas superiores, nas vias aéreas inferiores e nas glândulas sudoríparas. Além disso, a disfunção do CFTR está independentemente associada à bronquite crônica, pode persistir apesar da cessação do tabagismo e pode ser revertida pelo potencializador do CFTR ivacaftor (VX-770) in vitro ativando o CFTR de tipo selvagem, resultando em um aumento robusto no MCT. Combinados com uma melhora clínica sem precedentes por meio do aumento da depuração mucociliar em pacientes com FC com uma mutação responsiva do CFTR tratados com ivacaftor, esses dados indicam que o CFTR representa um alvo terapêutico viável para lidar com a estase de muco em um grande subconjunto de pacientes com DPOC (potencialmente representando mais de 4 milhões de pacientes em apenas nos EUA). Este projeto investigará a hipótese de que o ivacaftor pode aumentar a atividade do CFTR em indivíduos com DPOC que apresentam bronquite crônica, resultando em melhorias significativas na função epitelial e na saúde respiratória. O estudo piloto inicial dos investigadores em pacientes com DPOC e bronquite crônica demonstrou que o ivacaftor era seguro, demonstrou farmacocinética estável e exibiu uma tendência de eficácia nas medidas de PROs e cloreto de suor. O estudo atual testará a segurança, a farmacocinética e a farmacodinâmica do ivacaftor em um número maior de pacientes com DPOC com bronquite crônica e por um período de tratamento mais longo, avaliando o potencial da terapia potencializadora de CFTR para abordar a disfunção de CFTR adquirida nessa população e definir o estágio para ensaios maiores e de longo prazo no futuro. Com base em um IND já implantado no laboratório Rowe, um IRB familiarizado com o estudo proposto, uma equipe de investigação clínica experiente com experiência em todos os parâmetros propostos e uma população de DPOC bem caracterizada, priorizada pela presença de bronquite crônica, disfunção CFTR, e a ausência de mutações CFTR congênitas, os investigadores estão prontos para realizar o estudo.

A inscrição é planejada em um único centro, a Universidade do Alabama em Birmingham. Os pacientes serão randomizados 3:1 para medicamento ativo (n=30) e placebo (10) para atingir a meta de inscrição.

Um número suficiente de indivíduos será rastreado para randomizar até 50 indivíduos para atingir 40 indivíduos completos para receber ivacaftor 150 mg BID (n=30) ou placebo (n=10) por 84 dias.

Ivacaftor e placebo correspondente serão administrados por via oral em cápsulas de acordo com as seguintes diretrizes:

Entre a visita do estudo Dia 1 e a visita do estudo Dia 84, os indivíduos tomarão 1 dose da droga do estudo todos os dias pela manhã, começando a qualquer hora entre 08:00 h (8:00 AM) e 12:00 h (12:00 PM) . Sempre que possível, os indivíduos devem tomar o medicamento do estudo no mesmo horário todos os dias.

Nos dias de visita do estudo em que as amostras PK são coletadas (visita do estudo dias 1, 28, 56 e 84), o medicamento do estudo deve ser tomado pelo sujeito enquanto ele/ela estiver no local do estudo

Para visitas após a visita do Dia 1, os indivíduos serão instruídos a trazer todos os materiais restantes do medicamento do estudo para o local; o medicamento do estudo será dispensado em cada visita.

Ivacaftor será preparado e dispensado por um farmacêutico não cego.

Os indivíduos serão instruídos a continuar seu regime padrão de medicação para DPOC.