The Topic Trial – Studie zur Bestimmung der Sicherheit und Wirksamkeit von Ivacaftor

Wie CF ist auch COPD durch eine kleine Atemwegsschleimobstruktion gekennzeichnet, die mit einem beschleunigten Verlust der Lungenfunktion und Mortalität einhergeht. Vorläufige Daten weisen darauf hin, dass Zigarettenrauch schädliche Wirkungen auf die Epithelfunktion der Atemwege ausübt, einschließlich der Verringerung der CFTR-Aktivität, der verstärkten Schleimexpression und einer ausgeprägten Verringerung des mukoziliären Transports (MCT). Vorläufige Daten weisen auch darauf hin, dass etwa 50 % der COPD-Patienten eine reduzierte CFTR-Aktivität aufweisen, die in den oberen Atemwegen, den unteren Atemwegen und den Schweißdrüsen nachgewiesen werden kann. Darüber hinaus ist die CFTR-Dysfunktion unabhängig mit chronischer Bronchitis assoziiert, kann trotz Raucherentwöhnung bestehen bleiben und kann durch den CFTR-Potentiator Ivacaftor (VX-770) in vitro durch Aktivierung des Wildtyp-CFTR rückgängig gemacht werden, was zu einem robusten Anstieg der MCT führt. In Kombination mit einer beispiellosen klinischen Verbesserung durch gesteigerte mukoziliäre Clearance bei CF-Patienten mit einer ansprechenden CFTR-Mutation, die mit Ivacaftor behandelt wurden, weisen diese Daten darauf hin, dass CFTR ein praktikables therapeutisches Ziel darstellt, um die Schleimstauung bei einer großen Untergruppe von COPD-Patienten zu behandeln (die möglicherweise über 4 Millionen Patienten in allein die USA). Dieses Projekt wird die Hypothese untersuchen, dass Ivacaftor die CFTR-Aktivität bei COPD-Patienten mit chronischer Bronchitis steigern kann, was zu bedeutenden Verbesserungen der Epithelfunktion und der Gesundheit der Atemwege führt. Die erste Pilotstudie der Prüfärzte bei Patienten mit COPD und chronischer Bronchitis zeigte, dass Ivacaftor sicher war, eine stabile Pharmakokinetik aufwies und einen Trend zur Wirksamkeit bei Messungen von PROs und Schweißchlorid aufwies. Die aktuelle Studie wird die Sicherheit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Ivacaftor bei einer größeren Anzahl von COPD-Patienten mit chronischer Bronchitis und über einen längeren Behandlungszeitraum testen, um das Potenzial einer CFTR-Potenziator-Therapie zur Behandlung der erworbenen CFTR-Dysfunktion in dieser Population zu bewerten und die Voraussetzungen dafür zu schaffen für größere und längerfristige Versuche in der Zukunft. Basierend auf einer bereits im Rowe-Labor vorhandenen IND, einem mit der vorgeschlagenen Studie vertrauten IRB, einem erfahrenen klinischen Prüfteam mit Fachkenntnissen in allen vorgeschlagenen Endpunkten und einer gut charakterisierten COPD-Population, die aufgrund des Vorhandenseins von chronischer Bronchitis, CFTR-Dysfunktion, und das Fehlen angeborener CFTR-Mutationen sind die Forscher bereit, die Studie durchzuführen.

Die Einschreibung ist an einem einzigen Zentrum, der University of Alabama in Birmingham, geplant. Die Patienten werden im Verhältnis 3:1 zu Wirkstoff (n=30) und Placebo (10) randomisiert, um das Aufnahmeziel zu erreichen.

Eine ausreichende Anzahl von Probanden wird gescreent, um bis zu 50 Probanden randomisieren zu können, um 40 abgeschlossene Probanden zu erreichen, die 84 Tage lang entweder Ivacaftor 150 mg BID (n = 30) oder Placebo (n = 10) erhalten.

Ivacaftor und passendes Placebo werden oral als Kapseln gemäß den folgenden Richtlinien verabreicht:

Zwischen Tag 1 des Studienbesuchs und Tag 84 des Studienbesuchs nehmen die Probanden jeden Tag morgens 1 Dosis des Studienmedikaments ein, beginnend zu einem beliebigen Zeitpunkt zwischen 08:00 Uhr (8:00 Uhr) und 12:00 Uhr (12:00 Uhr). . Wenn möglich, sollten die Probanden das Studienmedikament jeden Tag zur gleichen Zeit einnehmen.

An den Studienbesuchstagen, an denen PK-Proben entnommen werden (Studienbesuchstage 1, 28, 56 und 84), muss das Studienmedikament vom Probanden eingenommen werden, während er/sie sich am Studienzentrum befindet

Bei Besuchen nach dem Besuch an Tag 1 werden die Probanden angewiesen, alle verbleibenden Studienarzneimittelmaterialien zum Zentrum zu bringen; Das Studienmedikament wird bei jedem Besuch abgegeben.

Ivacaftor wird von einem nicht verblindeten Apotheker zubereitet und abgegeben.

Die Probanden werden angewiesen, ihr Standard-COPD-Medikamentenschema fortzusetzen.