Antibióticos para diminuir a colangite pós-CPRE

OBJETIVOS E FINALIDADE

O objetivo é determinar se um breve curso de antibióticos após a CPRE terapêutica pode reduzir a colangite pós-CPRE em pacientes para os quais os antibióticos ainda não estão indicados.

DESIGN DE ESTUDO

O estudo será um estudo prospectivo e randomizado composto por 452 pacientes agendados para serem submetidos a CPRE terapêutica no LAC+USC Medical Center para indicações padrão. Pacientes submetidos a CPRE para tratamento de problemas do ducto biliar, incluindo coledocolitíase, obstrução maligna, icterícia e vazamento biliar serão elegíveis. Aqueles com exigência obrigatória de antibióticos serão excluídos.

Os pacientes serão designados aleatoriamente em uma proporção de 1:1 usando um cronograma de randomização gerado por computador e a alocação será oculta.

Os pacientes serão randomizados durante o procedimento de CPRE, assim que a descompressão do ducto for alcançada (obstrução desobstruída ou colocação de stent), para garantir que os pacientes com risco aumentado (devido à incapacidade de descomprimir o ducto com um stent ou desobstrução) serão excluídos do estudo. Aqueles randomizados para o braço de antibióticos receberão antibióticos intravenosos (ceftriaxona 1gm) imediatamente após o procedimento de CPRE e tomarão antibióticos orais (levofloxacina 500mg) uma vez ao dia por 3 dias subsequentes. Este regime é escolhido para refletir mais de perto a prática clínica real em nosso centro. Aqueles no braço sem antibióticos não receberão antibióticos. No entanto, se desenvolverem achados de colangite ou outra infecção, serão tratados com antibióticos. Dados abrangentes, incluindo indicação de procedimento, serão registrados.

O desfecho primário será o desenvolvimento de colangite pós-CPRE. A colangite pós-CPRE será definida pelas Diretrizes de Tóquio de 2013

Os desfechos secundários incluirão tempo de internação e eventos adversos atribuíveis ao uso de antibióticos, como reações alérgicas ou diarreia. Todos os pacientes serão avaliados 1, 3 e 7 dias após o procedimento por meio de visitas pessoais para pacientes internados e ligações telefônicas para pacientes ambulatoriais. Os pacientes que apresentarem febre, dor, icterícia ou sinais de resultado adverso do antibiótico serão avaliados como seria feito de acordo com o atendimento clínico padrão.

Esquema de randomização. Os pacientes serão designados aleatoriamente usando um cronograma de randomização gerado por computador com alocação oculta de 1:1 para receber um curso profilático de antibióticos ou nenhum antibiótico.

AVALIAÇÃO DE EFICÁCIA E SEGURANÇA

Efeitos colaterais/toxicidades a serem monitoradas.

Os principais resultados adversos que podem estar associados à terapia antibiótica serão registrados, incluindo alergias inesperadas (como erupção cutânea ou angioedema), reações adversas a medicamentos (como diarréia, náusea). Os pacientes com diarreia serão testados para colite por Clostridium difficile. A taxa geral desses eventos associados a antibióticos é estimada em 0,5-2%.2,13-15

CRITÉRIOS DE AVALIAÇÃO E DEFINIÇÕES DE ENDPOINT

O status do resultado (em termos de taxas de colangite e pancreatite, bem como toxicidade antibiótica e eventos adversos) de todos os pacientes elegíveis será relatado. Todos os pacientes elegíveis que iniciam o tratamento serão incluídos na análise de sobrevivência e tempo até a falha.

Definições de endpoint

Desfecho primário: O desfecho primário será o desenvolvimento de DEFINITIVA colangite pós-CPRE em

A colangite pós-CPRE será definida pelas Diretrizes Atualizadas de Tóquio de 2013 (TG13), que são o padrão internacional.12 Como os pacientes deste estudo são, por definição, submetidos a CPRE terapêutica, o critério C terá sido cumprido.

A) Inflamação Sistêmica

B) Colestase

C) Dilatação biliar por imagem e/ou evidência de etiologia

Resultado secundário nº 1: Compararemos as proporções de colangite leve, moderada e grave nos dois grupos com base nas Diretrizes de Tóquio (veja abaixo)12

Resultado secundário nº 2: "Suspeita de colangite", conforme definido pelas diretrizes de Tóquio (consulte a tabela 1 acima) dentro de 7 dias após a CPRE.

Resultado secundário nº 3: A necessidade de repetir o procedimento conforme definido pela CPRE, drenagem percutânea, cirurgia para colangite dentro de 7 dias após a CPRE.

Resultado Secundário #4: O tempo de permanência no hospital após a CPRE.

Resultado secundário nº 5: A taxa de pancreatite pós-CPRE, definida como: dor abdominal superior de início recente, amilase ou lipase ≥3 vezes o limite superior do normal e hospitalização por ≥2 noites após a CPRE.

Resultado secundário nº 6: A taxa de reações alérgicas, eventos adversos graves e colite por C. difficile atribuíveis ao uso de antibióticos.

O período de tempo de todos os resultados será de 7 dias após a CPRE. Avaliações de pacientes internados ou por telefone serão feitas em 1, 3 e 7 dias após a CPRE para todos os pacientes. Qualquer paciente com suspeita de pancreatite ou colangite será aconselhado a retornar à área de endoscopia imediatamente para um exame físico, bem como sinais vitais e avaliação laboratorial (consulte o formulário por telefone). Nos casos em que haja evidência potencial de colangite ou pancreatite, o PI e a equipe de estudo definirão se a constelação clínica é mais sugestiva de colangite, pancreatite ou ambos os processos.

CONSIDERAÇÕES ESTATÍSTICAS

O objetivo deste estudo randomizado é determinar se um curso profilático de antibióticos pode prevenir colangite após CPRE terapêutica. A revisão de 200 pacientes na LAC USC em que o curso de antibióticos foi administrado revelou uma taxa de colangite de 1%. Uma meta-análise de estudos randomizados de antibióticos para prevenir colangite por CPRE sugeriu uma taxa de 5,8% no controle (grupo sem antibióticos), com o maior estudo individual relatando uma taxa de 6%.8 Taxas publicadas para colangite sem antibióticos de aproximadamente 6% . Assim, em α=0,05, β=0,8 e assumindo atrito de 5%, estimamos que um tamanho de amostra de 452 (226 por grupo) será adequado para detectar uma diferença estatisticamente significativa na taxa de colangite pós-CPRE (assumindo uma diferença de 1% versus 6%) em 7 dias.

As análises de intenção de tratar de resultados dicotômicos serão comparadas usando um teste exato de Fischer e os resultados contínuos serão comparados usando uma soma de classificação de Wilcoxan ou testes T, dependendo da distribuição. A regressão logística multivariada será usada para análise de sensibilidade para o desfecho primário se houver algum desequilíbrio nas características basais, bem como se houver padrões diferenciais de dados ausentes ou adesão entre os grupos.