Ensaio de Fase 1/2 de Selinexor (KPT-330) com Docetaxel para Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas (NSCLC)

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem atender a todos os seguintes critérios de inclusão para serem elegíveis para se inscrever neste estudo:

  1. Consentimento informado por escrito de acordo com as diretrizes federais, locais e institucionais. O paciente deve fornecer consentimento informado antes do primeiro procedimento de triagem. No entanto, o Investigador não deve repetir os procedimentos que são realizados como parte do padrão de atendimento (SOC), se estiverem dentro da janela de triagem e forem realizados antes da assinatura do TCLE.
  2. Idade ≥ 18 anos
  3. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
  4. Avançado confirmado histologicamente ou citologicamente (estágio 4, de acordo com o manual do American Joint Committee on Cancer [AJCC] versão 7.0 Staging) NSCLC
  5. Identificação molecular de uma mutação KRAS (códons 12, 13 ou 61 mutações detectadas por sequenciamento) por um ensaio certificado pela CLIA (documentação de origem necessária).
  6. Tecido disponível para análise no momento da inscrição para análise de biomarcador: 10 lâminas não coradas mais 1 lâmina H+E. Se o tecido tumoral de arquivo não estiver disponível em casos selecionados, os indivíduos podem ser autorizados a se inscrever no estudo com aprovação prévia do PI do estudo.
  7. Pelo menos uma e até duas linhas anteriores de terapia citotóxica sistêmica para NSCLC avançado, das quais uma deve ter sido uma terapia dupla à base de platina. Até quatro linhas anteriores totais de terapia sistêmica (incluindo imunoterapia e terapia alvo molecular) para NSCLC avançado.
  8. Recorrência ou progressão radiográfica ou clínica da doença durante ou após a última linha de terapia sistêmica
  9. Função hematológica adequada (contagem absoluta de neutrófilos [ANC] ≥ 1500 células/µL; hemoglobina ≥ 9 g/dL; plaquetas ≥ 100.000/µL. Os pacientes podem ser transfundidos com PRBCs até 7 dias antes de quando os laboratórios de inscrição são sorteados para atingir Hgb ≥9,0 mg/dL.
  10. Função renal adequada (depuração de creatinina calculada ≥ 30 mL/min usando a equação de Cockcroft-Gault)
  11. Função hepática adequada (bilirrubina total ≤ limite superior do normal [LSN], alanina aminotransferase [ALT] ≤ 2 × LSN e aspartato aminotransferase [AST] ≤ 2 × LSN). ALT e/ou AST podem ser ≤ 5 × LSN se devido a metástases hepáticas. Se ALT ou AST for > 2 e ≤ 5 × ULN em pacientes com metástases hepáticas, a fosfatase alcalina deve ser ≤ 2,5 × ULN (a menos que fosfatase alcalina elevada seja claramente devida a processo esquelético em vez de hepático; por exemplo, GGT normal, presença de múltiplos metástases ósseas, ausência de metástases hepáticas volumosas e/ou centrais). Pacientes com síndrome de Gilbert são permitidos se a bilirrubina total ≤ 2 × LSN e a bilirrubina direta for ≤ LSN.

  12. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar 2 métodos de contracepção (incluindo 1 método de contracepção altamente eficaz e 1 método de contracepção eficaz) e ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem. Pacientes do sexo masculino devem usar um método contraceptivo de barreira eficaz se forem sexualmente ativos com uma mulher com potencial para engravidar. Para pacientes do sexo masculino e feminino, métodos eficazes de contracepção devem ser usados ​​durante todo o estudo e por 3 meses após a última dose do tratamento do estudo. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem e concordar em usar 2 métodos confiáveis ​​de contracepção durante o estudo e por 3 meses após a última dose do medicamento. Pacientes do sexo feminino são consideradas NÃO com potencial para engravidar se tiverem histórico de esterilidade cirúrgica (incluindo histerectomia e/ou ooforectomia bilateral, mas não apenas laqueadura tubária) ou evidência de status pós-menopausa definido como qualquer um dos seguintes:

      • Menopausa natural com última menstruação >1 ano atrás
      • Ooforectomia induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás
      • Menopausa induzida por quimioterapia com última menstruação >1 ano atrás.

      Pacientes do sexo masculino e seus parceiros devem usar 2 métodos confiáveis ​​de contracepção, pelo menos um deles um método de barreira (se sexualmente ativo com uma mulher com potencial para engravidar).

  13. Doença mensurável de acordo com RECIST v1.1
  14. Metástases cerebrais previamente tratadas (cirurgia e/ou radioterapia) ou não tratadas são elegíveis, desde que os pacientes sejam assintomáticos e não necessitem de doses crescentes de corticosteroides.
  15. Toxicidades clinicamente significativas associadas a tratamentos anteriores resolveram para grau CTCAE ≤2 (exceto alopecia) ou para sua linha de base. NOTA: A endocrinopatia prévia relacionada à imunoterapia controlada com tratamento médico contínuo (por exemplo, hipotireoidismo, insuficiência adrenal, diabetes) é permitida
  16. Pelo menos 3 semanas ou 5 meias-vidas, o que for menor, desde o recebimento da terapia anticancerígena sistêmica, incluindo agentes em investigação, antes de iniciar a terapia do estudo. Pelo menos 2 semanas desde o recebimento da radioterapia antes de iniciar a terapia do estudo

Critério de exclusão:

• Os pacientes que atendem a qualquer um dos seguintes critérios de exclusão não são elegíveis para se inscrever neste estudo:

  1. Pacientes grávidas ou lactantes
  2. Cirurgia de grande porte (excluindo biópsias de pele e procedimentos para inserção de dispositivos de acesso venoso central) dentro de 2 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo
  3. Qualquer doença com risco de vida, condição médica ou disfunção do sistema orgânico que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do paciente
  4. Malignidade ativa concomitante que interferiria na administração ou avaliação do tratamento na opinião do investigador responsável pelo tratamento

  5. Função cardiovascular instável:

     • Isquemia sintomática ou
     • Anormalidades de condução clinicamente significativas não controladas (ou seja, taquicardia ventricular com antiarrítmicos é excluída; bloqueio AV de 1º grau ou LAFB/BRD assintomáticos não são excluídos; fibrilação atrial controlada por frequência assintomática não é excluída) ou
     • Insuficiência cardíaca congestiva (CHF) de Classe NYHA ≥3, ou
     • Infarto do miocárdio (IM) em 3 meses
  6. Infecção não controlada (ou seja, clinicamente instável) que requer antibióticos parenterais, antivirais ou antifúngicos dentro de uma semana antes da primeira dose; no entanto, o uso profilático desses agentes é aceitável mesmo se a administração parenteral
  7. Neuropatia pré-existente de grau 3 ou 4
  8. Infecção ativa por hepatite A, B ou C
  9. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (o teste de HIV não é necessário como parte deste estudo)
  10. Pacientes incapazes de engolir comprimidos, pacientes com síndrome de má absorção ou qualquer outra doença ou disfunção gastrointestinal que possa interferir na absorção do tratamento do estudo
  11. Exposição prévia a docetaxel, selinexor ou outro composto inibidor seletivo do transporte nuclear (SINE) (NOTA: exposição prévia de docetaxel permitida na coorte de monoterapia com selinexor)
  12. Pacientes que não desejam cumprir o protocolo do estudo.