Fase 1/2-forsøg med Selinexor (KPT-330) med docetaxel til ikke-småcellet lungekræft (NSCLC)

Inklusionskriterier:

• Patienter skal opfylde alle følgende inklusionskriterier for at være berettiget til at tilmelde sig denne undersøgelse:

  1. Skriftligt informeret samtykke i overensstemmelse med føderale, lokale og institutionelle retningslinjer. Patienten skal give informeret samtykke forud for den første screeningsprocedure. Investigator bør dog ikke gentage procedurer, der udføres som en del af standardbehandling (SOC), hvis de er inden for screeningsvinduet og er udført før underskrivelsen af ​​ICF.
  2. Alder ≥ 18 år
  3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1
  4. Histologisk eller cytologisk bekræftet fremskreden (stadie 4, ifølge American Joint Committee on Cancer [AJCC] version 7.0 Staging manual) NSCLC
  5. Molekylær identifikation af en KRAS-mutation (kodon 12, 13 eller 61 mutationer påvist ved sekventering) ved et CLIA-certificeret assay (kildedokumentation påkrævet).
  6. Væv tilgængeligt til analyse på tidspunktet for tilmelding til biomarkøranalyse: 10 ufarvede objektglas plus 1 H+E objektglas. Hvis arkivtumorvæv ikke er tilgængeligt i udvalgte tilfælde, kan forsøgspersoner få tilladelse til at tilmelde sig undersøgelsen med forudgående godkendelse af undersøgelsens PI.
  7. Mindst én og op til to tidligere linjer af systemisk cytotoksisk behandling for avanceret NSCLC, hvoraf den ene skal have været en platinbaseret dubletbehandling. Op til fire i alt tidligere linjer af systemisk terapi (inklusive immunterapi og molekylært målrettet terapi) for avanceret NSCLC.
  8. Radiografisk eller klinisk sygdomsgentagelse eller progression under eller efter den sidste linje af systemisk terapi
  9. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion (absolut neutrofiltal [ANC] ≥ 1500 celler/µL; hæmoglobin ≥ 9 g/dL; blodplader ≥ 100.000/µL. Patienter kan blive transfunderet med PRBC'er op til 7 dage før, når indskrivningslaboratorier trækkes for at opnå Hgb ≥9,0 mg/dL.
  10. Tilstrækkelig nyrefunktion (beregnet kreatininclearance ≥ 30 ml/min ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen)
  11. Tilstrækkelig leverfunktion (total bilirubin ≤ øvre grænse for normal [ULN], alaninaminotransferase [ALT] ≤ 2 × ULN og aspartataminotransferase [AST] ≤ 2 × ULN). ALAT og/eller ASAT kan være ≤ 5 × ULN, hvis det skyldes levermetastaser. Hvis ALAT eller ASAT er > 2 og ≤ 5 × ULN hos patienter med levermetastaser, skal alkalisk fosfatase være ≤ 2,5 × ULN (medmindre forhøjet alkalisk fosfatase tydeligvis skyldes skelet- snarere end leverproces; f.eks. normal GGT, tilstedeværelse af flere knoglemetastaser, fravær af voluminøse og/eller centrale levermetastaser). Patienter med Gilberts syndrom er tilladt, hvis total bilirubin ≤ 2 × ULN og direkte bilirubin er ≤ ULN.

  12. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge 2 præventionsmetoder (herunder 1 meget effektiv og 1 effektiv præventionsmetode) og have en negativ serumgraviditetstest ved screening. Mandlige patienter skal bruge en effektiv barrieremetode til prævention, hvis de er seksuelt aktive med en kvinde i den fødedygtige alder. For både mandlige og kvindelige patienter skal effektive præventionsmetoder anvendes under hele undersøgelsen og i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening og acceptere at bruge 2 pålidelige præventionsmetoder gennem hele undersøgelsen og i 3 måneder efter deres sidste dosis medicin. Kvindelige patienter anses for IKKE at være i den fødedygtige alder, hvis de har en historie med kirurgisk sterilitet (inklusive hysterektomi og/eller bilateral oophorektomi, men ikke tubal ligering alene) eller tegn på postmenopausal status defineret som en af ​​følgende:

      • Naturlig overgangsalder med sidste menstruation for >1 år siden
      • Strålingsinduceret oophorektomi med sidste menstruation for >1 år siden
      • Kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation for >1 år siden.

      Mandlige patienter og deres partnere skal bruge 2 pålidelige præventionsmetoder, mindst én af dem en barrieremetode (hvis seksuelt aktive med en kvinde i den fødedygtige alder).

  13. Målbar sygdom i henhold til RECIST v1.1
  14. Tidligere behandlede (kirurgi og/eller strålebehandling) eller ubehandlede hjernemetastaser er berettigede, forudsat at patienter er asymptomatiske og ikke har behov for eskalerende doser af kortikosteroider.
  15. Tidligere behandlingsassocierede klinisk signifikante toksiciteter forsvandt til CTCAE-grad ≤2 (undtagen alopeci) eller til deres baseline. BEMÆRK: Tidligere immunterapirelateret endokrinopati kontrolleret med løbende medicinsk behandling (f.eks. hypothyroidisme, binyrebarkinsufficiens, diabetes) er tilladt
  16. Mindst 3 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortere, siden modtagelse af systemisk anticancerbehandling, inklusive forsøgsmidler, før start af studiebehandling. Mindst 2 uger siden modtagelse af strålebehandling før start af studieterapi

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der opfylder nogen af ​​følgende eksklusionskriterier, er ikke kvalificerede til at tilmelde sig denne undersøgelse:

  1. Patienter, der er gravide eller ammende
  2. Større operation (undtagen hudbiopsier og procedurer til indsættelse af centralt venøs adgangsudstyr) inden for 2 uger efter første dosis af undersøgelseslægemidlet
  3. Enhver livstruende sygdom, medicinsk tilstand eller dysfunktion i organsystemet, som efter efterforskerens mening kan kompromittere patientens sikkerhed
  4. Samtidig aktiv malignitet, der ville interferere med behandlingsadministration eller vurdering efter den behandlende investigator

  5. Ustabil kardiovaskulær funktion:

     • Symptomatisk iskæmi, eller
     • Ukontrollerede klinisk signifikante ledningsabnormaliteter (dvs. ventrikulær takykardi på antiarytmika er udelukket; 1. grads AV-blok eller asymptomatisk LAFB/RBBB er ikke udelukket; asymptomatisk frekvensstyret atrieflimren er ikke udelukket), eller
     • Kongestiv hjertesvigt (CHF) af NYHA-klasse ≥3, eller
     • Myokardieinfarkt (MI) inden for 3 måneder
  6. Ukontrolleret (dvs. klinisk ustabil) infektion, der kræver parenterale antibiotika, antivirale midler eller antifungale midler inden for en uge før første dosis; profylaktisk anvendelse af disse midler er imidlertid acceptabel, selvom den er parenteral
  7. Eksisterende grad 3 eller 4 neuropati
  8. Aktiv Hepatitis A, B eller C infektion
  9. Kendt human immundefektvirus (HIV) infektion (HIV-test er ikke påkrævet som en del af denne undersøgelse)
  10. Patienter, der ikke er i stand til at sluge tabletter, patienter med malabsorptionssyndrom eller enhver anden GI-sygdom eller GI-dysfunktion, der kan interferere med absorptionen af ​​undersøgelsesbehandlingen
  11. Tidligere eksponering for docetaxel, selinexor eller en anden selektiv hæmmer af nuklear transport (SINE) forbindelse (BEMÆRK: tidligere docetaxel eksponering tilladt i selinexor monoterapi kohorte)
  12. Patienter, der ikke er villige til at overholde undersøgelsesprotokol.