Studio di fase 1/2 di Selinexor (KPT-330) con docetaxel per carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per essere ammessi a partecipare a questo studio:

  1. Consenso informato scritto in conformità con le linee guida federali, locali e istituzionali. Il paziente deve fornire il consenso informato prima della prima procedura di screening. Tuttavia, lo sperimentatore non deve ripetere le procedure che vengono eseguite come parte dello standard di cura (SOC), se sono all'interno della finestra di screening e vengono eseguite prima della firma dell'ICF.
  2. Età ≥ 18 anni
  3. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
  4. NSCLC confermato istologicamente o citologicamente in stadio avanzato (stadio 4, secondo il manuale di stadiazione versione 7.0 dell'American Joint Committee on Cancer [AJCC])
  5. Identificazione molecolare di una mutazione KRAS (mutazioni dei codoni 12, 13 o 61 rilevate mediante sequenziamento) mediante un test certificato CLIA (documentazione di origine richiesta).
  6. Tessuto disponibile per l'analisi al momento dell'arruolamento per l'analisi dei biomarcatori: 10 vetrini non colorati più 1 vetrino H+E. Se il tessuto tumorale archiviato non è disponibile in casi selezionati, i soggetti possono essere autorizzati a iscriversi allo studio previa approvazione del PI dello studio.
  7. Almeno una e fino a due precedenti linee di terapia citotossica sistemica per NSCLC avanzato, di cui una doveva essere una doppietta a base di platino. Fino a quattro precedenti linee totali di terapia sistemica (incluse immunoterapia e terapia a bersaglio molecolare) per NSCLC avanzato.
  8. Recidiva o progressione della malattia radiografica o clinica durante o dopo l'ultima linea di terapia sistemica
  9. Funzione ematologica adeguata (conta assoluta dei neutrofili [ANC] ≥ 1500 cellule/µL; emoglobina ≥ 9 g/dL; piastrine ≥ 100.000/µL. I pazienti possono essere trasfusi con PRBC fino a 7 giorni prima di quando i laboratori di arruolamento vengono selezionati per raggiungere Hgb ≥9,0 mg/dL.
  10. Funzionalità renale adeguata (clearance della creatinina calcolata ≥ 30 mL/min utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault)
  11. Funzionalità epatica adeguata (bilirubina totale ≤ limite superiore della norma [ULN], alanina aminotransferasi [ALT] ≤ 2 × ULN e aspartato aminotransferasi [AST] ≤ 2 × ULN). ALT e/o AST possono essere ≤ 5 × ULN se dovute a metastasi epatiche. Se l'ALT o l'AST è > 2 e ≤ 5 × ULN nei pazienti con metastasi epatiche, la fosfatasi alcalina deve essere ≤ 2,5 × ULN (a meno che la fosfatasi alcalina elevata sia chiaramente dovuta a processi scheletrici piuttosto che epatici; es., GGT normale, presenza di più metastasi ossee, assenza di metastasi epatiche voluminose e/o centrali). I pazienti con sindrome di Gilbert sono ammessi se la bilirubina totale ≤ 2 × ULN e la bilirubina diretta è ≤ ULN.

  12. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono accettare di utilizzare 2 metodi contraccettivi (inclusi 1 metodo contraccettivo altamente efficace e 1 efficace) e avere un test di gravidanza su siero negativo allo Screening. I pazienti di sesso maschile devono utilizzare un efficace metodo contraccettivo di barriera se sessualmente attivi con una donna in età fertile. Sia per i pazienti di sesso maschile che per quelli di sesso femminile, devono essere utilizzati metodi contraccettivi efficaci durante tutto lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening e accettare di utilizzare 2 metodi contraccettivi affidabili durante lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose di farmaco. Le pazienti di sesso femminile NON sono considerate potenzialmente fertili se hanno una storia di sterilità chirurgica (incluse isterectomia e/o ovariectomia bilaterale, ma non la sola legatura delle tube) o evidenza di stato post-menopausa definito come uno dei seguenti:

      • Menopausa naturale con ultime mestruazioni >1 anno fa
      • Ovariectomia indotta da radiazioni con ultime mestruazioni > 1 anno fa
      • Menopausa indotta da chemioterapia con ultime mestruazioni >1 anno fa.

      I pazienti di sesso maschile e i loro partner devono utilizzare 2 metodi contraccettivi affidabili, di cui almeno uno un metodo di barriera (se sessualmente attivi con una donna in età fertile).

  13. Malattia misurabile secondo RECIST v1.1
  14. Sono ammissibili le metastasi cerebrali precedentemente trattate (chirurgia e/o radioterapia) o non trattate, a condizione che i pazienti siano asintomatici e non richiedano dosi crescenti di corticosteroidi.
  15. Precedenti tossicità clinicamente significative associate al trattamento si sono risolte al grado CTCAE ≤2 (tranne l'alopecia) o al loro basale. NOTA: È consentita una precedente endocrinopatia correlata all'immunoterapia controllata con la gestione medica in corso (ad esempio, ipotiroidismo, insufficienza surrenalica, diabete)
  16. Almeno 3 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia la più breve, da quando ha ricevuto una terapia antitumorale sistemica, compresi gli agenti sperimentali, prima di iniziare la terapia in studio. Almeno 2 settimane dalla ricezione della radioterapia prima di iniziare la terapia in studio

Criteri di esclusione:

• I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri di esclusione non sono idonei per l'arruolamento in questo studio:

  1. Pazienti in gravidanza o in allattamento
  2. Chirurgia maggiore (escluse biopsie cutanee e procedure per l'inserimento di dispositivi di accesso venoso centrale) entro 2 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio
  3. Qualsiasi malattia potenzialmente letale, condizione medica o disfunzione del sistema di organi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del paziente
  4. Tumore maligno attivo concomitante che interferirebbe con la somministrazione o la valutazione del trattamento secondo l'opinione dello sperimentatore curante

  5. Funzione cardiovascolare instabile:

     • Ischemia sintomatica, o
     • Anomalie di conduzione clinicamente significative non controllate (ad es., tachicardia ventricolare con antiaritmici è esclusa; blocco AV di 1° grado o LAFB/RBBB asintomatici; non è esclusa fibrillazione atriale a frequenza controllata asintomatica), o
     • Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) di classe NYHA ≥3, o
     • Infarto miocardico (MI) entro 3 mesi
  6. Infezione incontrollata (cioè clinicamente instabile) che richiede antibiotici parenterali, antivirali o antimicotici entro una settimana prima della prima dose; tuttavia, l'uso profilattico di questi agenti è accettabile anche se parenterale
  7. Neuropatia preesistente di grado 3 o 4
  8. Infezione attiva da epatite A, B o C
  9. Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (il test HIV non è richiesto come parte di questo studio)
  10. Pazienti incapaci di deglutire compresse, pazienti con sindrome da malassorbimento o qualsiasi altra malattia o disfunzione gastrointestinale che potrebbe interferire con l'assorbimento del trattamento in studio
  11. Precedente esposizione a docetaxel, selinexor o un altro composto inibitore selettivo del trasporto nucleare (SINE) (NOTA: precedente esposizione a docetaxel consentita nella coorte in monoterapia con selinexor)
  12. Pazienti non disposti a rispettare il protocollo dello studio.