Estudo da eficácia de pacientes com LMC-CP tratados com ABL001 versus bosutinibe, previamente tratados com 2 ou mais TKIs

Critério de inclusão:

Pacientes do sexo masculino ou feminino com diagnóstico de CML-CP ≥ 18 anos de idade

Os pacientes devem atender a todos os seguintes valores laboratoriais na consulta de triagem:

• < 15% de blastos no sangue periférico e na medula óssea
• < 30% de blastos mais promielócitos no sangue periférico e na medula óssea
• < 20% de basófilos no sangue periférico
• ≥ 50 x 109/L (≥ 50.000/mm3) plaquetas
• A trombocitopenia transitória relacionada à terapia anterior (< 50.000/mm3 por ≤ 30 dias antes da triagem) é aceitável
• Nenhuma evidência de envolvimento leucêmico extramedular, com exceção de hepatoesplenomegalia

Relação BCR-ABL1 > 0,1% IS segundo laboratório central no exame de triagem para pacientes intolerantes à terapia mais recente com TKI

Tratamento prévio com um mínimo de 2 TKIs de sítio de ligação de ATP anteriores (ou seja, imatinibe, nilotinibe, dasatinibe, radotinibe ou ponatinibe)

Falha (adaptado das Diretrizes ELN 2013 Bacarrani 2013) ou intolerância à terapia TKI mais recente no momento da triagem

• A falha é definida para pacientes com CML-CP (CP no momento do início da última terapia) como segue. Os pacientes devem atender a pelo menos 1 dos seguintes critérios.
• Três meses após o início da terapia: Sem CHR ou > 95% Ph+ metáfases
• Seis meses após o início da terapia: relação BCR-ABL1 > 10% IS e/ou > 65% Ph+ metáfases
• Doze meses após o início da terapia: relação BCR-ABL1 > 10% IS e/ou > 35% Ph+ metáfases
• A qualquer momento após o início da terapia, perda de CHR, CCyR ou PCyR
• A qualquer momento após o início da terapia, o desenvolvimento de novas mutações BCR-ABL1 que potencialmente causam resistência ao tratamento em estudo
• A qualquer momento após o início da terapia, perda confirmada de MMR em 2 testes consecutivos, dos quais um deve ter relação BCR-ABL1 ≥ 1% IS
• A qualquer momento após o início da terapia, novas anormalidades cromossômicas clonais em células Ph+: CCA/Ph+
• A intolerância é definida como:
• Intolerância não hematológica: Pacientes com toxicidade de grau 3 ou 4 durante o tratamento, ou com toxicidade persistente de grau 2, que não respondem ao tratamento ideal, incluindo ajustes de dose (a menos que a redução da dose não seja considerada no melhor interesse do paciente se a resposta já estiver abaixo do ideal )
• Intolerância hematológica: pacientes com toxicidade de grau 3 ou 4 (contagem absoluta de neutrófilos [ANC] ou plaquetas) durante a terapia recorrente após redução da dose para as doses mais baixas recomendadas pelo fabricante

Critério de exclusão:

Presença conhecida da mutação T315I ou V299L em qualquer momento antes da entrada no estudo Segunda fase crônica conhecida da LMC após progressão anterior para AP/BC Tratamento anterior com transplante de células-tronco hematopoiéticas Paciente planejando se submeter a transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas

Anormalidade da repolarização cardíaca ou cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes:

• Histórico dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo de infarto do miocárdio (IM), angina pectoris, enxerto de revascularização do miocárdio (CABG)
• Arritmias cardíacas clinicamente significativas (por exemplo, taquicardia ventricular), bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio AV de alto grau (por exemplo, bloqueio bifascicular, Mobitz tipo II e bloqueio AV de terceiro grau)
• QTcF na triagem ≥450 ms (pacientes do sexo masculino), ≥460 ms (pacientes do sexo feminino)
• Síndrome do QT longo, história familiar de morte súbita idiopática ou síndrome do QT longo congênito ou qualquer um dos seguintes:
• Fatores de risco para Torsades de Pointes (TdP), incluindo hipocalemia ou hipomagnesemia não corrigida, história de insuficiência cardíaca ou história de bradicardia clinicamente significativa/sintomática
• Medicação(ões) concomitante(s) com risco conhecido de Torsades de Pointes por www.crediblemeds.org que não pode ser descontinuado ou substituído 7 dias antes do início do medicamento do estudo por medicação alternativa segura.
• Incapacidade de determinar o intervalo QTcF
• Doença médica concomitante grave e/ou não controlada que, na opinião do investigador, pode causar riscos de segurança inaceitáveis ​​ou comprometer a conformidade com o protocolo (por exemplo, diabetes não controlada, infecção ativa ou não controlada, hipertensão pulmonar)
• História de pancreatite aguda dentro de 1 ano após a entrada no estudo ou história médica pregressa de pancreatite crônica
• História de doença hepática aguda ou crônica
• Tratamento com medicamentos que atendem a um dos seguintes critérios e que não podem ser descontinuados pelo menos uma semana antes do início do tratamento com o tratamento em estudo
• Indutores moderados ou fortes de CYP3A
• Inibidores moderados ou fortes do CYP3A
• Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes durante a administração e por 3 dias após a última dose de ABL001 e um mês após a última dose de bosutinibe. Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:
• Abstinência total (quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis
• Esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) histerectomia total ou laqueadura bilateral de trompas pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo). No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento
• Esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem). O parceiro masculino vasectomizado deve ser o único parceiro para esse sujeito.
• Uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetados ou implantados ou colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU) ou outras formas de contracepção hormonal que tenham eficácia comparável (taxa de falha <1%), por exemplo, anel vaginal hormonal ou contracepção hormonal transdérmica.
• Em caso de uso de contraceptivos orais, as mulheres deveriam estar estáveis ​​com a mesma pílula por no mínimo 3 meses antes de iniciar o tratamento do estudo.
• As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (p. idade apropriada, histórico de sintomas vasomotores) ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia), histerectomia total ou laqueadura bilateral de trompas pelo menos seis semanas antes de tomar a medicação do estudo. No caso de ooforectomia isolada, as mulheres são consideradas pós-menopáusicas e não em potencial para engravidar apenas quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado por avaliação de acompanhamento do nível hormonal.