Studie zur Wirksamkeit von CML-CP-Patienten, die mit ABL001 im Vergleich zu Bosutinib behandelt wurden und zuvor mit 2 oder mehr TKIs behandelt wurden

Einschlusskriterien:

Männliche oder weibliche Patienten mit einer Diagnose von CML-CP ≥ 18 Jahre alt

Die Patienten müssen beim Screening-Besuch alle folgenden Laborwerte erfüllen:

• < 15 % Blasten im peripheren Blut und Knochenmark
• < 30 % Blasten plus Promyelozyten im peripheren Blut und Knochenmark
• < 20 % Basophile im peripheren Blut
• ≥ 50 x 109/l (≥ 50.000/mm3) Thrombozyten
• Vorübergehende therapiebedingte Thrombozytopenie (< 50.000/mm3 für ≤ 30 Tage vor dem Screening) ist akzeptabel
• Kein Hinweis auf eine extramedulläre Leukämiebeteiligung, mit Ausnahme der Hepatosplenomegalie

BCR-ABL1-Quotient > 0,1 % IS laut Zentrallabor bei der Screening-Untersuchung für Patienten, die die letzte TKI-Therapie nicht vertragen

Vorherige Behandlung mit mindestens 2 vorherigen ATP-Bindungsstellen-TKIs (d. h. Imatinib, Nilotinib, Dasatinib, Radotinib oder Ponatinib)

Versagen (angepasst an die ELN-Richtlinien von 2013, Bacarrani 2013) oder Unverträglichkeit gegenüber der letzten TKI-Therapie zum Zeitpunkt des Screenings

• Versagen wird für CML-CP-Patienten (CP zum Zeitpunkt des Beginns der letzten Therapie) wie folgt definiert. Die Patienten müssen mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllen.
• Drei Monate nach Therapiebeginn: Keine CHR oder > 95 % Ph+ Metaphasen
• Sechs Monate nach Therapiebeginn: BCR-ABL1-Quotient > 10 % IS und/oder > 65 % Ph+ Metaphasen
• Zwölf Monate nach Therapiebeginn: BCR-ABL1-Verhältnis > 10 % IS und/oder > 35 % Ph+ Metaphasen
• Zu jedem Zeitpunkt nach Therapiebeginn Verlust von CHR, CCyR oder PCyR
• Zu jedem Zeitpunkt nach Beginn der Therapie die Entwicklung neuer BCR-ABL1-Mutationen, die möglicherweise eine Resistenz gegen die Studienbehandlung verursachen
• Zu einem beliebigen Zeitpunkt nach Therapiebeginn bestätigter MMR-Verlust in 2 aufeinanderfolgenden Tests, von denen einer ein BCR-ABL1-Verhältnis ≥ 1 % IS aufweisen muss
• Zu jedem Zeitpunkt nach Therapiebeginn neue klonale Chromosomenanomalien in Ph+-Zellen: CCA/Ph+
• Intoleranz ist definiert als:
• Nicht-hämatologische Intoleranz: Patienten mit Toxizität Grad 3 oder 4 während der Therapie oder mit anhaltender Toxizität Grad 2, die auf ein optimales Management, einschließlich Dosisanpassungen, nicht ansprechen (es sei denn, eine Dosisreduktion wird nicht im besten Interesse des Patienten erwogen, wenn das Ansprechen bereits suboptimal ist )
• Hämatologische Intoleranz: Patienten mit Toxizität Grad 3 oder 4 (absolute Neutrophilenzahl [ANC] oder Thrombozyten) während einer Therapie, die nach Dosisreduktion auf die niedrigsten vom Hersteller empfohlenen Dosen rezidiviert

Ausschlusskriterien:

Bekanntes Vorhandensein der T315I- oder V299L-Mutation zu einem beliebigen Zeitpunkt vor Studieneintritt. Bekannte zweite chronische Phase der CML nach vorheriger Progression zu AP/BC. Vorherige Behandlung mit einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation. Patient, der eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation plant

Anomalie des Herzens oder der kardialen Repolarisation, einschließlich einer der folgenden:

• Anamnese innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung von Myokardinfarkt (MI), Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG)
• Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen (z. B. ventrikuläre Tachykardie), kompletter Linksschenkelblock, hochgradiger AV-Block (z. B. bifaszikulärer Block, Mobitz-Typ-II- und AV-Block dritten Grades)
• QTcF beim Screening ≥450 ms (männliche Patienten), ≥460 ms (weibliche Patienten)
• Long-QT-Syndrom, idiopathischer plötzlicher Tod in der Familienanamnese oder angeborenes Long-QT-Syndrom oder eines der folgenden:
• Risikofaktoren für Torsades de Pointes (TdP) einschließlich unkorrigierter Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, Vorgeschichte von Herzversagen oder Vorgeschichte von klinisch signifikanter/symptomatischer Bradykardie
• Begleitmedikation(en) mit einem bekannten Torsades de Pointes-Risiko gemäß www.crediblemeds.org, die 7 Tage vor Beginn der Studienmedikation nicht abgesetzt oder durch eine sichere alternative Medikation ersetzt werden können.
• Unfähigkeit, das QTcF-Intervall zu bestimmen
• Schwere und/oder unkontrollierte gleichzeitige medizinische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes unannehmbare Sicherheitsrisiken verursachen oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnte (z. unkontrollierter Diabetes, aktive oder unkontrollierte Infektion, pulmonale Hypertonie)
• Vorgeschichte einer akuten Pankreatitis innerhalb von 1 Jahr vor Studienbeginn oder Vorgeschichte einer chronischen Pankreatitis
• Vorgeschichte einer akuten oder chronischen Lebererkrankung
• Behandlung mit Medikamenten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen und die nicht mindestens eine Woche vor Beginn der Behandlung mit dem Studienmedikament abgesetzt werden können
• Moderate oder starke Induktoren von CYP3A
• Moderate oder starke Inhibitoren von CYP3A
• Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie wenden während der Dosierung und für 3 Tage nach der letzten Dosis von ABL001 und einen Monat nach der letzten Dosis von Bosutinib hochwirksame Verhütungsmethoden an. Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:
• Vollständige Abstinenz (wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Probanden übereinstimmt. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden
• Sterilisation der Frau (mindestens sechs Wochen vor der Einnahme des Studienmedikaments hatten sie eine chirurgische bilaterale Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie), eine totale Hysterektomie oder eine bilaterale Tubenligatur). Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde
• Sterilisation des Mannes (mindestens 6 Monate vor dem Screening). Der vasektomierte männliche Partner sollte der einzige Partner für dieses Subjekt sein.
• Anwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden oder Einlage eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinsystems (IUS) oder anderer Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate < 1 %), z. B. Hormon-Vaginalring oder transdermale hormonelle Verhütung.
• Im Falle der Anwendung oraler Kontrazeptiva sollten die Frauen vor Einnahme des Studienmedikaments mindestens 3 Monate lang mit derselben Pille stabil gewesen sein.
• Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. altersentsprechend, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder mindestens sechs Wochen vor der Einnahme des Studienmedikaments eine chirurgische bilaterale Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie), totale Hysterektomie oder bilaterale Tubenligatur hatten. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gelten Frauen nur dann als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.