Estudio de eficacia de pacientes con LMC-PC tratados con ABL001 frente a bosutinib, tratados previamente con 2 o más TKI

Criterios de inclusión:

Pacientes masculinos o femeninos con diagnóstico de LMC-PC ≥ 18 años de edad

Los pacientes deben cumplir con todos los siguientes valores de laboratorio en la visita de selección:

• < 15% de blastos en sangre periférica y médula ósea
• < 30% de blastos más promielocitos en sangre periférica y médula ósea
• < 20% de basófilos en sangre periférica
• ≥ 50 x 109/L (≥ 50.000/mm3) plaquetas
• La trombocitopenia relacionada con la terapia previa transitoria (< 50 000/mm3 durante ≤ 30 días antes de la selección) es aceptable
• Sin evidencia de compromiso leucémico extramedular, con la excepción de hepatoesplenomegalia

Relación BCR-ABL1 > 0,1% IS según el laboratorio central en el examen de detección para pacientes intolerantes a la terapia TKI más reciente

Tratamiento previo con un mínimo de 2 TKI previos en el sitio de unión de ATP (es decir, imatinib, nilotinib, dasatinib, radotinib o ponatinib)

Fracaso (adaptado de las Directrices ELN 2013 Bacarrani 2013) o intolerancia a la terapia TKI más reciente en el momento de la selección

• El fracaso se define para los pacientes con CML-CP (PC en el momento del inicio de la última terapia) de la siguiente manera. Los pacientes deben cumplir al menos 1 de los siguientes criterios.
• Tres meses después del inicio de la terapia: Sin CHR o metafases Ph+ > 95%
• Seis meses después del inicio de la terapia: relación BCR-ABL1 > 10 % IS y/o > 65 % metafases Ph+
• Doce meses después del inicio de la terapia: relación BCR-ABL1 > 10 % IS y/o > 35 % metafases Ph+
• En cualquier momento después del inicio de la terapia, pérdida de CHR, CCyR o PCyR
• En cualquier momento después del inicio de la terapia, el desarrollo de nuevas mutaciones BCR-ABL1 que pueden causar resistencia al tratamiento del estudio.
• En cualquier momento después del inicio de la terapia, pérdida confirmada de MMR en 2 pruebas consecutivas, de las cuales una debe tener una relación BCR-ABL1 ≥ 1% IS
• En cualquier momento después del inicio de la terapia, nuevas anomalías cromosómicas clonales en células Ph+: CCA/Ph+
• La intolerancia se define como:
• Intolerancia no hematológica: pacientes con toxicidad de grado 3 o 4 durante el tratamiento, o con toxicidad persistente de grado 2, que no responden al tratamiento óptimo, incluidos los ajustes de dosis (a menos que la reducción de la dosis no se considere lo mejor para el paciente si la respuesta ya es subóptima). )
• Intolerancia hematológica: pacientes con toxicidad de grado 3 o 4 (recuento absoluto de neutrófilos [ANC] o plaquetas) durante el tratamiento que es recurrente después de la reducción de la dosis a las dosis más bajas recomendadas por el fabricante

Criterio de exclusión:

Presencia conocida de la mutación T315I o V299L en cualquier momento antes del ingreso al estudio Segunda fase crónica conocida de LMC después de progresión previa a AP/BC Tratamiento previo con un trasplante de células madre hematopoyéticas Paciente que planea someterse a un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas

Anormalidad cardiaca o de repolarización cardiaca, incluyendo cualquiera de los siguientes:

• Antecedentes dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio de infarto de miocardio (IM), angina de pecho, injerto de derivación de arteria coronaria (CABG)
• Arritmias cardíacas clínicamente significativas (p. ej., taquicardia ventricular), bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo AV de alto grado (p. ej., bloqueo bifascicular, Mobitz tipo II y bloqueo AV de tercer grado)
• QTcF en la selección ≥450 mseg (pacientes masculinos), ≥460 mseg (pacientes femeninos)
• Síndrome de QT prolongado, antecedentes familiares de muerte súbita idiopática o síndrome de QT prolongado congénito, o cualquiera de los siguientes:
• Factores de riesgo de Torsades de Pointes (TdP) que incluyen hipopotasemia o hipomagnesemia no corregida, antecedentes de insuficiencia cardíaca o antecedentes de bradicardia clínicamente significativa/sintomática
• Medicamentos concomitantes con un riesgo conocido de Torsades de Pointes según www.crediblemeds.org que no se pueden descontinuar o reemplazar 7 días antes de comenzar el fármaco del estudio por un medicamento alternativo seguro.
• Incapacidad para determinar el intervalo QTcF
• Enfermedad médica concurrente grave y/o no controlada que, en opinión del investigador, podría causar riesgos de seguridad inaceptables o comprometer el cumplimiento del protocolo (p. diabetes no controlada, infección activa o no controlada, hipertensión pulmonar)
• Antecedentes de pancreatitis aguda en el año anterior al ingreso al estudio o antecedentes médicos de pancreatitis crónica
• Antecedentes de enfermedad hepática aguda o crónica.
• Tratamiento con medicamentos que cumplan uno de los siguientes criterios y que no se puedan suspender al menos una semana antes del inicio del tratamiento con el tratamiento del estudio
• Inductores moderados o fuertes de CYP3A
• Inhibidores moderados o fuertes de CYP3A
• Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la administración y durante los 3 días posteriores a la última dosis de ABL001 y un mes después de la última dosis de bosutinib. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:
• Abstinencia total (cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del sujeto. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
• Esterilización femenina (haber tenido ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura de trompas bilateral al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio). En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.
• Esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la selección). La pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de ese sujeto.
• Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados o colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU) u otras formas de anticoncepción hormonal que tengan una eficacia comparable (tasa de falla <1%), por ejemplo, anillo vaginal hormonal o anticoncepción hormonal transdérmica.
• En caso de uso de anticonceptivos orales, las mujeres deberían haber estado estables con la misma píldora durante un mínimo de 3 meses antes de tomar el tratamiento del estudio.
• Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o se han sometido a ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura de trompas bilateral al menos seis semanas antes de tomar la medicación del estudio. En el caso de la ovariectomía sola, las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por una evaluación de nivel hormonal de seguimiento.