Estudo transversal sobre prevalência de deficiência de fatores de coagulação no hospital pediátrico da Universidade de Assiut (coagdef)

Os distúrbios de coagulação hereditários mais frequentes são as hemofilias A e B, devido à deficiência dos fatores VIII e IX. A hemofilia A e B são clinicamente indistinguíveis uma da outra e ocorrem nas formas leve, moderada e grave (com níveis de fator plasmático de 6-30%, 2-5% e 1% ou menos, respectivamente). Herdadas como características ligadas ao cromossomo X, as hemofilias A e B são prevalentes na população geral de aproximadamente 1 em 10.000 e 1 em 50.000, sem diferença racial significativa. Outras deficiências de fatores de coagulação que causam distúrbios hemorrágicos, como afibrinogenemia, hipoprotrombinemia, deficiências de fatores V e fatores combinados V e VIII, VII, X, XI e XIII são herdadas como traços autossômicos recessivos e geralmente são muito mais raras que as hemofilias, que são prevalentes na população geral variando entre 1 em 500.000 e 1 em 2.000.000. Como consequência da raridade dessas deficiências, que são expressas clinicamente apenas em homozigotos ou heterozigotos compostos, o tipo e a gravidade dos sintomas, os defeitos moleculares subjacentes e o manejo real dos episódios hemorrágicos não estão bem estabelecidos como para hemofilia A e B.

Deficiências hereditárias são descritas para todos os fatores de coagulação conhecidos. Além disso, existem pessoas com tendência anormal de sangramento para as quais nenhuma causa foi identificada. O conceito de equilíbrio hemostático global é cada vez mais reconhecido, de que não é apenas o nível de um único fator que importa, mas o controle geral da hemostasia que pode determinar o risco de sangramento. Isso pode explicar por que o risco de sangramento não pode ser previsto a partir de um único nível de fator como, por exemplo, deficiência do fator VII ou do fator XI em particular. As deficiências de fatores raros têm várias propriedades comuns: são herdadas de maneira autossômica, embora sintomas hemorrágicos tenham sido descritos em indivíduos heterozigotos parcialmente deficientes. Essas raras deficiências são mais comuns em populações e países onde os casamentos entre primos são frequentes e, portanto, há considerável variação geográfica na incidência, em contraste com a hemofilia e a doença de von Willebrand tipos I ou II, que ocorrem com a mesma incidência em diferentes países.

Manifestações clínicas:

Em sua forma mais grave, as deficiências cursam com hemorragia grave no período neonatal; hemorragia intracraniana é uma apresentação significativa de deficiência grave de FXIII, fator VII, fator X ou fibrinogênio (afibrinogenemia). O sangramento do coto umbilical pode ocorrer com qualquer um desses distúrbios, assim como com a hemofilia grave. É importante que os cuidadores estejam cientes de que qualquer manifestação incomum de sangramento deve levar a uma investigação apropriada para que o diagnóstico não seja adiado e a terapia de reposição apropriada seja administrada o mais rápido possível. Uma história de consanguinidade dos pais e sua origem étnica são relevantes.

O diagnóstico deve ser direto, mas há armadilhas nos testes. Punções venosas difíceis em lactentes em uma emergência podem dar resultados errôneos devido à contaminação do fator tecidual. As amostras de coagulação não viajam bem, portanto, se as amostras de plasma forem enviadas para outro laboratório, elas devem ser transportadas adequadamente, geralmente congeladas e enviadas em gelo seco. Pode ser útil testar ambos os pais porque, além dos dois distúrbios verdadeiramente recessivos detalhados abaixo, os pais geralmente apresentam evidências de deficiência parcial. É importante que cada laboratório estabeleça seu próprio intervalo normal e garanta que a possibilidade de transmissão genética de um distúrbio seja totalmente discutida com os pais, independentemente dos resultados do sangue, pois o nascimento de mais crianças com um distúrbio hemorrágico grave é um grande fator emocional. e carga social, especialmente em países e comunidades com poucos recursos de saúde.

Deficiência de fibrinogênio

A deficiência de fibrinogênio é heterogênea e dois fenótipos principais podem ser distinguidos. Na afibrinogenemia, os níveis plasmáticos e plaquetários da proteína são imensuráveis ​​ou muito baixos quando se utilizam ensaios que medem a proteína coagulável e imunorreativa, enquanto na disfibrinogenemia o fibrinogênio coagulável baixo contrasta com o antígeno de fibrinogênio normal ou moderadamente reduzido.

Manifestações clínicas:

Enquanto a maioria dos pacientes com disfibrinogenemia não sangra, os pacientes afibrinogenêmicos têm uma tendência ao sangramento.

Entre os sintomas hemorrágicos graves que são perigosos para a vida e para a função musculoesquelética, o sangramento do cordão umbilical e articular é relativamente frequente (em 75% e 50% dos pacientes), enquanto os hematomas musculares e sangramentos no trato gastrointestinal e no sistema nervoso central são menos comuns .

Sintomas mais leves, como epistaxe e menorragia, também são frequentes. O sangramento pós-parto ocorre quando nenhuma terapia de reposição profilática é administrada. Perda excessiva de sangue e cicatrização prejudicada em cerca de um terço dos pacientes geralmente acompanham a circuncisão e outras manobras cirúrgicas. Não há aumento da prevalência de abortos recorrentes. Sangramento do sistema nervoso central é raro.

Deficiência do fator V A deficiência congênita do fator V (também conhecida como fator lábil ou proacelerina) é uma coagulopatia hereditária (herança autossômica recessiva) bastante incomum [1:1.000.000].

Os pacientes afetados tornam-se sintomáticos na primeira infância com complicações hemorrágicas espontâneas ou pós-traumáticas

Deficiência do fator VII

A deficiência do fator VII é o distúrbio de coagulação autossômico recessivo mais comum (1 por 500.000 habitantes). O fator VII circula no plasma em uma concentração de aproximadamente 0,5 μg/mL (10 mmol/L). Os níveis plasmáticos da atividade coagulante do fator VII (FVII:C) e do antígeno FVII (FVII: Ag) são influenciados por vários fatores genéticos e ambientais (sexo, idade, níveis de colesterol e triglicerídeos). A maioria dos pacientes apresenta concomitantemente baixos níveis de atividade funcional do fator VII e antígeno, mas vários casos são caracterizados por níveis normais ou baixos limítrofes de antígeno do fator VII, contrastando com níveis mais baixos de atividade funcional. A maioria dos camundongos knockout de genes tornados experimentalmente deficientes no fator VII se desenvolve normalmente, mas alguns sofrem sangramento perinatal fatal.

Manifestações clínicas:

A gravidade dos sintomas da deficiência do fator VII é variável e geralmente relatada como pouco correlacionada com os níveis plasmáticos. Alguns pacientes não sangram após grandes desafios de hemostasia, e até mesmo casos de trombose foram descritos. as manifestações hemorrágicas que põem em risco a vida ou os membros são relativamente raras, sendo os sintomas mais frequentes a epistaxe e a menorragia. No entanto, a prevalência de hemartroses e sangramento de partes moles foi menor do que a encontrada em outras grandes séries. O risco de sangramento do sistema nervoso central em lactentes com deficiência grave do fator VII é alto em algumas séries.

Deficiência de fator VIII e fator IX:

As hemofilias são distúrbios hemorrágicos congênitos ligados ao cromossomo X, e as duas categorias principais são hemofilia A (deficiência do fator VIII, observada em 1 em 5.000 nascimentos masculinos) e hemofilia B (deficiência do fator IX, observada em 1 em 30.000 nascimentos masculinos). a hemofilia grave consiste na infusão de um concentrado de fator duas ou três vezes por semana, a fim de manter os níveis sanguíneos do fator VIII ou IX altos o suficiente para evitar sangramentos. A terapia sob demanda envolve a infusão de um concentrado de fator imediatamente após o início do sangramento, em um esforço para evitar danos nas articulações ou músculos

Deficiência do fator XI A deficiência do fator XI é caracterizada por uma diminuição da atividade funcional dessa proteína plasmática, geralmente acompanhada por níveis correspondentemente baixos do antígeno do fator XI. A maioria dos casos relatados na literatura é de origem judaica Ashkenazi, sendo a frequência de heterozigose para deficiência do fator XI de até 8% nessa população. Em camundongos knockout, a perda do gene que codifica esse fator é compatível com a vida, sem tendência a sangramento espontâneo.

Manifestações clínicas:

A relação entre os níveis residuais do fator XI no plasma e a tendência ao sangramento não é tão clara quanto para outras deficiências do fator de coagulação. Geralmente, os pacientes com deficiência grave do fator XI (1% ou menos) são levemente afetados e apresentam sintomas hemorrágicos somente após trauma ou cirurgia. Surpreendentemente, pacientes com níveis baixos, mas detectáveis, de fator XI também apresentam sangramento leve, deficiência grave ou moderada (fator XI < 1-5%) e em pacientes com deficiência leve (6-30%). Todos os pacientes apresentavam sangramento leve, mas aqueles sintomas que definem a gravidade da tendência hemorrágica, como hematomas musculares e hemartroses, apresentaram frequência semelhante nos dois grupos de pacientes deficientes (aproximadamente 25%). Os sintomas mais frequentes foram sangramento oral e pós-operatório, que ocorreu em mais de 50% dos pacientes.

Diagnóstico diferencial :

Causas de distúrbios hemorrágicos congênitos

Os mais comuns incluem:

Doença de Von Willebrand Hemofilia A (deficiência do fator VIII) Hemofilia B (deficiência do fator Ix)

Menos comum :

Fator 1 (Deficiência de Fibrinogênio) Fator II (Deficiência ou Disfunção de Protrombina) Deficiência do Fator V Deficiência do Fator VII Deficiência do Fator X Deficiência do Fator XI Deficiência do Fator XIII Distúrbios das Plaquetas Anemia Aplástica Congênita