Studio trasversale sulla prevalenza della carenza di fattori di coagulazione nell'ospedale pediatrico universitario di Assiut (coagdef)

Le più frequenti malattie ereditarie della coagulazione sono l'emofilia A e B, dovute alla carenza di fattore VIII e IX. L'emofilia A e B sono clinicamente indistinguibili l'una dall'altra e si manifestano in forme lievi, moderate e gravi (con livelli di fattori plasmatici del 6-30%, 2-5% e 1% o meno rispettivamente). Ereditati come tratti legati all'X, l'emofilia A e B sono prevalenti nella popolazione generale di circa 1 su 10.000 e 1 su 50.000, senza differenze razziali significative. Altre carenze di fattori della coagulazione che causano un disturbo della coagulazione, come afibrinogenemia, ipoprotrombinemia, carenze di fattori V e fattori combinati V e VIII, VII, X, XI e XIII sono ereditate come tratti autosomici recessivi e sono generalmente molto più rare delle emofilie, che sono prevalenti nella popolazione generale e variano tra 1 su 500.000 e 1 su 2.000.000. Come conseguenza della rarità di queste carenze, che si esprimono clinicamente solo negli omozigoti o negli eterozigoti composti, il tipo e la gravità dei sintomi, i difetti molecolari sottostanti e l'effettiva gestione degli episodi emorragici non sono ben stabiliti come per l'emofilia A e B.

Le carenze ereditarie sono descritte per tutti i fattori della coagulazione noti. Inoltre, ci sono persone con una tendenza al sanguinamento anormale per le quali non è stata ancora identificata alcuna causa. Il concetto di equilibrio emostatico complessivo è sempre più riconosciuto, secondo cui non è solo il livello di un singolo fattore che conta, ma il controllo generale dell'emostasi che può determinare il rischio di sanguinamento. Questo potrebbe spiegare perché il rischio di sanguinamento non può essere previsto da un solo livello di fattore come, ad esempio, in particolare nel fattore VII o nel deficit di fattore XI. Le carenze di fattore raro hanno diverse proprietà comuni: sono ereditate in modo autosomico, sebbene i sintomi di sanguinamento siano stati descritti in individui eterozigoti parzialmente carenti. Queste rare carenze sono più comuni nelle popolazioni e nei paesi in cui i matrimoni tra cugini sono frequenti e pertanto vi è una notevole variazione geografica nell'incidenza, in contrasto con l'emofilia e la malattia di von Willebrand di tipo I o II che si verificano con la stessa incidenza in diversi paesi.

Manifestazioni cliniche:

Nella loro forma più grave, i deficit si presentano con grave emorragia nel periodo neonatale; l'emorragia intracranica è una manifestazione significativa di grave carenza di FXIII, fattore VII, fattore X o fibrinogeno (afibrinogenemia). Il sanguinamento dal moncone ombelicale può verificarsi con uno qualsiasi di questi disturbi così come con l'emofilia grave. È importante che gli operatori sanitari siano consapevoli del fatto che qualsiasi manifestazione insolita di sanguinamento deve richiedere un'indagine appropriata in modo che la diagnosi non venga ritardata e che venga somministrata un'appropriata terapia sostitutiva il prima possibile. Sono rilevanti una storia di consanguineità dei genitori e la loro origine etnica.

La diagnosi dovrebbe essere semplice, ma ci sono delle insidie ​​​​nei test. Prelievi venosi difficili nei neonati in caso di emergenza possono dare risultati errati a causa della contaminazione da fattori tissutali. I campioni di coagulazione non viaggiano bene, quindi se i campioni di plasma vengono inviati a un altro laboratorio devono essere trasportati correttamente, generalmente congelati e inviati su ghiaccio secco. Può essere utile testare entrambi i genitori perché, a parte i due disturbi veramente recessivi descritti di seguito, i genitori di solito avranno evidenza di carenza parziale. È importante che ciascun laboratorio stabilisca il proprio intervallo di normalità e assicuri che la possibilità di essere portatori genetici di un disturbo sia discussa a fondo con i genitori, indipendentemente dai risultati del sangue, poiché la nascita di più bambini con un grave disturbo della coagulazione è un grande evento emotivo e onere sociale soprattutto nei paesi e nelle comunità con scarse risorse sanitarie.

Deficit di fibrinogeno

Il deficit di fibrinogeno è eterogeneo e si possono distinguere due fenotipi principali. Nell'afibrinogenemia, i livelli plasmatici e piastrinici della proteina non sono misurabili o molto bassi quando si utilizzano dosaggi che misurano la proteina coagulabile e immunoreattiva, mentre nella disfibrinogenemia il fibrinogeno coagulabile basso contrasta con l'antigene fibrinogeno normale o moderatamente ridotto.

Manifestazioni cliniche:

Mentre la maggior parte dei pazienti con disfibrinogenemia non sanguina affatto, i pazienti afibrinogenaemici hanno una tendenza al sanguinamento.

Tra i sintomi emorragici gravi, pericolosi per la vita e per la funzione muscolo-scheletrica, il sanguinamento del cordone ombelicale e delle articolazioni è relativamente frequente (nel 75% e nel 50% dei pazienti), mentre gli ematomi muscolari e il sanguinamento del tratto gastrointestinale e del sistema nervoso centrale sono meno comuni .

Sono frequenti anche sintomi più lievi come epistassi e menorragia. Il sanguinamento post-partum si verifica quando non viene somministrata alcuna terapia profilattica sostitutiva. L'eccessiva perdita di sangue e la cicatrizzazione compromessa in circa un terzo dei pazienti spesso accompagnano la circoncisione e altre manovre chirurgiche. Non vi è un aumento della prevalenza di aborti ricorrenti. Il sanguinamento del sistema nervoso centrale è raro.

Deficit del fattore V Il deficit congenito del fattore V (noto anche come fattore labile o proaccelerin) è una coagulopatia ereditaria piuttosto rara [1:1000,000] (eredità autosomica recessiva).

I pazienti affetti diventano sintomatici nella prima infanzia con complicanze emorragiche spontanee o post-traumatiche

Carenza di fattore VII

Il deficit di fattore VII è il più comune disturbo autosomico recessivo della coagulazione (1 ogni 500.000 abitanti). Il fattore VII circola nel plasma a una concentrazione di circa 0,5 μg/mL (10 mmol/L). I livelli plasmatici dell'attività coagulante del fattore VII (FVII:C) e dell'antigene del FVII (FVII:Ag) sono influenzati da una serie di fattori genetici e ambientali (sesso, età, livelli di colesterolo e trigliceridi). La maggior parte dei pazienti presenta in concomitanza bassi livelli di attività funzionale e antigene del fattore VII, ma diversi casi sono caratterizzati da livelli borderline normali o bassi dell'antigene del fattore VII, in contrasto con livelli inferiori di attività funzionale. La maggior parte dei topi knockout genici resi sperimentalmente carenti di fattore VII si sviluppano normalmente, ma alcuni soffrono di sanguinamento perinatale fatale.

Manifestazioni cliniche:

La gravità dei sintomi della carenza di fattore VII è variabile e generalmente segnalata come scarsamente correlata con i livelli plasmatici. Alcuni pazienti non sanguinano affatto dopo importanti problemi di emostasi e sono stati descritti anche casi di trombosi. le manifestazioni emorragiche pericolose per la vita o per gli arti sono relativamente rare, i sintomi più frequenti sono l'epistassi e la menorragia. Tuttavia, la prevalenza di emartro e sanguinamento dei tessuti molli era inferiore a quella riscontrata in altre ampie casistiche. Il rischio di sanguinamento del sistema nervoso centrale nei neonati con grave carenza di fattore VII è elevato in alcune casistiche.

Carenza di fattore VIII e fattore IX:

Le emofilie sono disturbi emorragici congeniti legati all'X e le due categorie principali sono l'emofilia A (carenza di fattore VIII, osservata in 1 su 5.000 nati maschi) e l'emofilia B (carenza di fattore IX, osservata in 1 su 30.000 nati maschi) Profilassi per bambini con l'emofilia grave consiste nell'infusione di un fattore concentrato due o tre volte alla settimana per mantenere i livelli ematici di fattore VIII o IX sufficientemente alti da prevenire il sanguinamento. La terapia su richiesta prevede l'infusione di un concentrato di fattori immediatamente dopo l'inizio del sanguinamento nel tentativo di prevenire danni articolari o muscolari

Deficit del fattore XI Il deficit del fattore XI è caratterizzato da una diminuzione dell'attività funzionale di questa proteina plasmatica, solitamente accompagnata da livelli corrispondentemente bassi dell'antigene del fattore XI. La maggior parte dei casi riportati in letteratura sono di origine ebraica ashkenazita, la frequenza di eterozigosi per carenza di fattore XI raggiunge l'8% in questa popolazione. Nei topi knockout, la perdita del gene che codifica per questo fattore è compatibile con la vita, senza tendenza al sanguinamento spontaneo.

Manifestazioni cliniche:

La relazione tra i livelli residui di fattore XI nel plasma e la tendenza al sanguinamento non è così netta come per altri deficit di fattori della coagulazione. Di solito, i pazienti con grave deficit di fattore XI (1% o meno) sono colpiti in modo lieve e presentano sintomi di sanguinamento solo dopo un trauma o un intervento chirurgico. Sorprendentemente, i pazienti con livelli bassi ma rilevabili di fattore XI presentano anche sanguinamenti lievi, carenza grave o moderata (fattore XI < 1-5%) e pazienti con carenza lieve (6-30%). Tutti i pazienti presentavano emorragie lievi, ma quei sintomi che definiscono la gravità della tendenza al sanguinamento, come ematomi muscolari ed emartri, hanno mostrato una frequenza simile nei due gruppi di pazienti carenti (circa il 25%). I sintomi più frequenti sono stati il ​​sanguinamento orale e post-operatorio, che si è verificato in più del 50% dei pazienti.

Diagnosi differenziale :

Cause di disturbi emorragici congeniti

I più comuni includono:

Malattia di von Willebrand Emofilia A (carenza di fattore Viii) Emofilia B (carenza di fattore Ix)

Meno comune :

Fattore 1 (carenza di fibrinogeno) Fattore II (carenza o disfunzione della protrombina) Carenza di fattore V Carenza di fattore VII Carenza di fattore X Carenza di fattore XI Carenza di fattore XIII Disturbi piastrinici Anemia aplastica congenita