Terapia de Combinação Orientada por Subtipo de FAD para Carcinoma Hepatocelular Irressecável (FAD-HCC-001)

Critérios de Inclusão:

1. Adultos ≥18 anos de idade que concordem voluntariamente em participar e assinem o consentimento informado.
2. Carcinoma hepatocelular (CHC) confirmado histológica ou citologicamente.
3. Inoperável ou não adequado para terapia local curativa, ou progressão após cirurgia prévia ou terapia local.
4. Estádio BCLC B ou C.
5. Sem terapia sistémica prévia para CHC.
6. Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com RECIST v1.1.
7. Disponibilidade de tecido tumoral fresco ou arquivado para teste de subtipo FAD; se não disponível no rastreio, a fração de gordura por RM pode ser utilizada temporariamente.
8. Classe Child-Pugh A ou B (≤7 pontos).
9. Estado de desempenho ECOG 0-1.

10. Função orgânica adequada, incluindo:

    • ANC ≥1,5 × 10⁹/L
    • Plaquetas ≥75 × 10⁹/L
    • Hemoglobina ≥90 g/L
    • Albumina ≥30 g/L
    • Bilirrubina total ≤1,5 × LSN
    • ALT e AST ≤3 × LSN
    • Creatinina sérica ≤1,5 × LSN ou depuração de creatinina >50 mL/min
    • INR ≤1,2 ou TP dentro de 2 segundos acima do LSN
    • Proteína urinária <2+ ou proteína urinária de 24 horas <1,0 g
11. Infeção por HBV controlada (HBV-DNA <2000 IU/mL; se acima deste nível, ≥1 semana de terapia antiviral com redução ≥1-log antes da primeira dose). Indivíduos positivos para HCV devem ser geridos de acordo com as diretrizes clínicas.
12. Expectativa de vida ≥12 semanas.
13. Mulheres em idade fértil devem ter um teste de gravidez negativo; participantes com potencial reprodutivo devem concordar com contraceção eficaz durante o tratamento e durante 6 meses após.

Critérios de Exclusão:

1. Carcinomas primários do fígado não-CHC (por exemplo, colangiocarcinoma, CHC-CCA combinado).
2. Subtipo F3 sem lesões hepáticas na imagem.
3. Ascite clinicamente significativa que requeira intervenção terapêutica, ou derrame pleural/pericárdico não controlado.
4. Doença pulmonar intersticial, pneumonite que requeira esteroides, ou infeção pulmonar ativa.
5. Doença autoimune ativa ou história de doença autoimune que requeira tratamento sistémico (exceções permitidas conforme protocolo, por exemplo, hipotiroidismo controlado).
6. Uso recente (dentro de 2 semanas) de terapia imunossupressora sistémica >10 mg/dia equivalente de prednisona.
7. Hemorragia gastrointestinal dentro de 6 meses, varizes de alto risco, úlceras ativas, fístula, perfuração ou abcesso intra-abdominal.
8. Distúrbios de hemorragia ou coagulação conhecidos; anticoagulação terapêutica não permitida.
9. Eventos tromboembólicos dentro de 6 meses (por exemplo, AVC, EP).
10. Doença cardiovascular significativa, incluindo insuficiência cardíaca NYHA classe ≥II, IM recente (dentro de 1 ano), angina instável, arritmias clinicamente significativas, ou prolongamento do QTc.
11. Hipertensão não controlada (PAS ≥140 mmHg ou PAD ≥90 mmHg apesar do tratamento), ou história de crise hipertensiva.
12. Doença vascular maior dentro de 6 meses (por exemplo, trombose arterial, aneurisma que requeira reparação).
13. Feridas graves não cicatrizadas, úlceras ativas ou fraturas.
14. Incapacidade de engolir medicação oral ou condições que afetem a absorção do fármaco.
15. Infeção grave dentro de 4 semanas, antibióticos terapêuticos dentro de 14 dias, febre ≥38,5°C dentro de 7 dias antes da inscrição, ou leucócitos >15 × 10⁹/L.
16. Infeção por VIH conhecida ou outras causas de imunodeficiência.
17. Receção de vacinas vivas atenuadas dentro de 28 dias antes do tratamento.
18. Qualquer condição que, na opinião do investigador, interfira com a participação no estudo ou interpretação dos resultados, incluindo abuso de substâncias, doença psiquiátrica grave ou fatores sociais.