Segurança, Farmacocinética e Eficácia de Paxalisibe (GDC-0084) em Glioblastoma Recém-diagnosticado

Critério de inclusão:

Os pacientes devem atender a todos os seguintes critérios de inclusão para serem elegíveis para inscrição no estudo:

1. Idade ≥ 18 anos;
2. Expectativa de vida > 12 semanas;
3. Apresentar status de promotor de MGMT não metilado intracraniano (supratentorial) confirmado histologicamente GBM (astrocitoma Grau lV da OMS) com status de MGMT confirmado por PCR validado ou análise genômica alternativa validada;
4. Foram submetidos à ressecção cirúrgica máxima de seu tumor e dentro de 6 semanas após a cirurgia receberam tratamento inicial com XRT/TMZ, que consistia em XRT por feixe externo para um campo cerebral parcial em frações diárias de 2,0 Gray (Gy), para uma dose total planejada para o tumor de 60,0 Gy, em conjunto com TMZ oral QD 75 mg/m2 de acordo com o esquema de Stupp;
5. Deve ter doença mensurável, de acordo com os critérios RANO para inclusão na coorte de expansão. Pacientes com doença não mensurável podem ser incluídos nas coortes de escalonamento de dose;
6. KPS ≥ 70;
7. A ressonância magnética craniana (MRI) deve ter sido realizada dentro de 7 dias antes ou no dia da Randomização/Visita da Semana 1;
8. Dose estável ou decrescente de corticosteroide nos 7 dias anteriores à primeira dose;
9. Medula óssea/função hematológica adequada dentro de 7 dias antes do Dia 1;
10. Função hepática e renal adequada dentro de 14 dias antes do Dia 1;
11. Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) (segs) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) dentro de 7 dias antes da randomização:
12. Os pacientes devem estar dispostos a abrir mão de outra terapia medicamentosa contra o tumor enquanto incluídos no estudo.

Critério de exclusão:

1. Radioterapia anterior no cérebro ou terapia com drogas citotóxicas (incluindo pastilhas Gliadel®), além da radiação pós-operatória necessária mais TMZ, terapia com drogas não citotóxicas ou terapia com drogas experimentais dirigida contra o tumor cerebral antes deste regime, serão excluídas. Os pacientes podem ter recebido ou estar recebendo corticosteroides, analgésicos e outros medicamentos para tratar os sintomas ou prevenir complicações, mas a dose deve ser estável no início do tratamento. NOTA: A terapia fotodinâmica mediada por ácido aminolevulínico 5 administrada antes da cirurgia para auxiliar na ressecção cirúrgica ideal não é considerada um agente quimioterápico;
2. Qualquer tratamento concomitante anterior ou antecipado envolvendo um dispositivo médico (como Optune®) aplicando campos de tratamento de tumor (TTF);
3. tempo de intervalo QT ≥ 470 mseg;
4. Status MGMT indeterminado/indeterminado;
5. Pacientes diabéticos; pacientes pré-diabéticos tratados com metformina;
6. Uso de quaisquer agentes indutores ou inibidores do CYP3A4;
7. Doenças médicas significativas;
8. Mulheres grávidas ou lactantes;
9. Diagnosticado com GBM infratentorial, um tumor fora do cérebro ou gliomatose cerebral;
10. Evidência de hemorragia recente na ressonância magnética pós-operatória do cérebro;
11. Qualquer malignidade anterior; exceto para carcinoma basocelular limitado adequadamente controlado da pele, carcinoma escamoso da pele ou carcinoma in situ do colo do útero, ou um que esteja ausente por ≥3 anos;