Sikkerhed, farmakokinetik og effektivitet af Paxalisib (GDC-0084) ved nydiagnosticeret glioblastom

Inklusionskriterier:

Patienter skal opfylde alle følgende inklusionskriterier for at være berettiget til optagelse i undersøgelsen:

1. Alder ≥ 18 år;
2. Forventet levetid > 12 uger;
3. Til stede med histologisk bekræftet intrakraniel (supratentorial) umethyleret MGMT-promotorstatus GBM (WHO Grade lV astrocytom) med en MGMT-status, der er blevet bekræftet ved valideret PCR eller valideret alternativ genomisk analyse;
4. Har gennemgået maksimal kirurgisk resektion af deres tumor og inden for 6 uger efter operationen modtaget indledende behandling med XRT/TMZ, som bestod af XRT ved ekstern stråle til et delvist hjernefelt i daglige fraktioner af 2,0 Gray (Gy), til en planlagt total dosis til tumor på 60,0 Gy, i forbindelse med TMZ oral QD 75 mg/m2 i overensstemmelse med Stupp-kuren;
5. Skal have målbar sygdom i henhold til RANO kriterier for inklusion i ekspansionskohorten. Patienter med ikke-målbar sygdom kan inkluderes i dosis-eskaleringskohorterne;
6. KPS ≥ 70;
7. Kraniel magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) skal være udført inden for 7 dage før eller på dagen for randomiseringen/Uge 1 besøget;
8. Stabil eller faldende kortikosteroiddosis inden for 7 dage før den første dosis;
9. Tilstrækkelig knoglemarv/hæmatologisk funktion inden for 7 dage før dag 1;
10. Tilstrækkelig lever- og nyrefunktion inden for 14 dage før dag 1;
11. International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) (sek.) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) inden for 7 dage før randomisering:
12. Patienter skal være villige til at give afkald på anden lægemiddelbehandling mod tumoren, mens de er tilmeldt undersøgelsen.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere strålebehandling til hjernen eller cytotoksisk lægemiddelterapi (inklusive Gliadel®-wafere) ud over den nødvendige postoperative stråling plus TMZ, ikke-cytotoksisk lægemiddelbehandling eller eksperimentel lægemiddelbehandling rettet mod hjernetumoren forud for dette regime vil blive udelukket. Patienter kan have modtaget eller får kortikosteroider, analgetika og andre lægemidler til at behandle symptomer eller forebygge komplikationer, men dosis skal være stabil ved behandlingsstart. BEMÆRK: 5 aminolevulinsyre-medieret fotodynamisk terapi administreret før kirurgi for at hjælpe med optimal kirurgisk resektion betragtes ikke som et kemoterapimiddel;
2. Enhver forudgående eller forventet samtidig behandling, der involverer et medicinsk udstyr (såsom Optune®), der anvender tumorbehandlingsfelter (TTF);
3. QT-intervaltid på ≥ 470 msek;
4. Ubestemt/ubestemt MGMT-status;
5. Diabetespatienter; prædiabetiske patienter behandlet med metformin;
6. Brug af CYP3A4-inducerende eller -hæmmende midler;
7. Væsentlige medicinske sygdomme;
8. Kvinder, der er gravide eller ammer;
9. Diagnosticeret med infratentorial GBM, en tumor uden for hjernen eller gliomatosis cerebri;
10. Beviser for nylig blødning på postoperativ MR af hjernen;
11. Enhver tidligere malignitet; bortset fra tilstrækkeligt kontrolleret begrænset basalcellekarcinom i huden, pladecellekarcinom i huden eller carcinom in situ i livmoderhalsen, eller et som har været fraværende i ≥3 år;