Säkerhet, farmakokinetik och effekt av Paxalisib (GDC-0084) vid nydiagnostiserat glioblastom

Inklusionskriterier:

Patienter måste uppfylla alla följande inklusionskriterier för att vara berättigade till registrering i studien:

1. Ålder ≥ 18 år;
2. Förväntad livslängd > 12 veckor;
3. Presenteras med histologiskt bekräftad intrakraniell (supratentoriell) ometylerad MGMT-promotorstatus GBM (WHO Grade lV astrocytom) med en MGMT-status som har bekräftats genom validerad PCR eller validerad alternativ genomisk analys;
4. Har genomgått maximal kirurgisk resektion av sin tumör och inom 6 veckor efter operation fått initial behandling med XRT/TMZ som bestod av XRT med extern stråle till ett partiellt hjärnfält i dagliga fraktioner av 2,0 Gray (Gy), till en planerad total dos till tumör på 60,0 Gy, i kombination med TMZ oral QD 75 mg/m2 i enlighet med Stupp-regimen;
5. Måste ha mätbar sjukdom, enligt RANO-kriterier för inkludering i expansionskohorten. Patienter med icke-mätbar sjukdom kan inkluderas i dosökningskohorterna;
6. KPS ≥ 70;
7. Kranial magnetisk resonanstomografi (MRT) måste ha utförts inom 7 dagar före eller på dagen för randomiseringen/vecka 1 besöket;
8. Stabil eller minskande kortikosteroiddos inom 7 dagar före den första dosen;
9. Tillräcklig benmärg/hematologisk funktion inom 7 dagar före dag 1;
10. Tillräcklig lever- och njurfunktion inom 14 dagar före dag 1;
11. Internationellt normaliserat förhållande (INR) eller protrombintid (PT) (sekunder) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) inom 7 dagar före randomisering:
12. Patienter måste vara villiga att avstå från annan läkemedelsbehandling mot tumören medan de är inskrivna i studien.

Exklusions kriterier:

1. Tidigare strålbehandling mot hjärnan eller cellgiftsbehandling (inklusive Gliadel®-skivor) utöver den erforderliga postoperativa strålningen plus TMZ, icke-cytotoxisk läkemedelsterapi eller experimentell läkemedelsterapi riktad mot hjärntumören före denna regim kommer att uteslutas. Patienter kan ha fått eller får kortikosteroider, analgetika och andra läkemedel för att behandla symtom eller förebygga komplikationer, men dosen måste vara stabil vid behandlingsstart. OBS: 5 aminolevulinsyramedierad fotodynamisk terapi som administreras före operation för att hjälpa till med optimal kirurgisk resektion anses inte vara ett kemoterapimedel;
2. All tidigare eller förväntad samtidig behandling som involverar en medicinsk utrustning (såsom Optune®) som tillämpar tumörbehandlingsfält (TTF);
3. QT-intervalltid på ≥ 470 msek;
4. Obestämd/obestämd MGMT-status;
5. Diabetespatienter; prediabetiska patienter som behandlas med metformin;
6. Användning av CYP3A4-inducerande eller hämmande medel;
7. Betydande medicinska sjukdomar;
8. Kvinnor som är gravida eller som ammar;
9. Diagnostiserats med infratentoriell GBM, en tumör utanför hjärnan eller gliomatosis cerebri;
10. Bevis på nyligen genomförd blödning vid postoperativ MR av hjärnan;
11. Eventuell tidigare malignitet; med undantag för tillräckligt kontrollerat begränsat basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller carcinom in situ i livmoderhalsen, eller ett som har varit frånvarande i ≥3 år;