Um estudo inédito em humanos para avaliar a segurança, tolerabilidade e farmacocinética do GB1211 em indivíduos saudáveis

Critério de inclusão:

Os participantes das Partes A e B devem satisfazer todos os critérios a seguir na visita de triagem, salvo indicação em contrário:

1. Homens ou mulheres, de qualquer raça, entre 18 e 55 anos (60 anos para a Parte B), inclusive.
2. Índice de massa corporal (IMC) de 18,0 a 32,0 kg/m^2 (inclusive) com peso corporal mínimo de 50 kg.
3. Com boa saúde, determinado por nenhum achado clinicamente significativo da história médica, exame físico, ECG de 12 derivações, medições de sinais vitais e avaliações laboratoriais clínicas
4. As mulheres não estarão grávidas ou amamentando, e mulheres com potencial para engravidar e homens concordarão em usar métodos contraceptivos conforme detalhado mais adiante no protocolo.
5. Indivíduos do sexo masculino devem concordar em abster-se da doação de esperma e as fêmeas devem abster-se da doação de óvulos a partir da data do Check-in (Dia -1) até 90 dias após a visita de acompanhamento.
6. Capaz de compreender e disposto a assinar um ICF e cumprir as restrições do estudo.

Os participantes da Parte C devem satisfazer todos os critérios a seguir na visita de triagem, salvo indicação em contrário:

1. Homens ou mulheres, de qualquer raça, entre 18 e 60 anos, inclusive.
2. Índice de massa corporal (IMC) de ≥ 25,0 e ≤ 38,0 kg/m^2.
3. Histórico documentado de fígado gorduroso nas últimas 24 semanas por um dos seguintes: imagem por ressonância magnética (MRI) sugerindo gordura hepática ≥ 8%, ultrassom (US) indicando fígado gorduroso ou parâmetro de atenuação controlada por Fibroscan (CAP) > 270 dB/m . Em indivíduos sem histórico documentado de fígado gorduroso, um Fibroscan CAP ou US pode ser realizado na triagem. Indivíduos com Fibroscan CAP > 270 dB/m ou US indicando fígado gorduroso são elegíveis.
4. Síndrome metabólica (definição do Painel de Tratamento para Adultos III) ou DM2 (definido como diabetes estável com hemoglobina glicosilada [HbA1c] ≤ 9,5%).
5. Alanina aminotransferase (ALT) ≥ 20 U/L para mulheres e ≥ 30 U/L para homens na Triagem.
6. Fibroscan ≥ 7 KPa e < 13 KPa, ou Fibrosis-4 (FIB-4) index ≥ 1,1 e <3,25.
7. Mulheres sem potencial para engravidar definidas como permanentemente estéreis (ou seja, devido a histerectomia, salpingectomia bilateral e/ou ooforectomia bilateral) ou pós-menopáusicas (definidas como pelo menos 12 meses após a interrupção da menstruação sem uma causa médica alternativa e nível de hormônio folículo-estimulante [FSH] ≥ 40 mIU/mL). Os homens concordarão em usar métodos contraceptivos conforme detalhado no protocolo.
8. Indivíduos do sexo masculino devem concordar em abster-se da doação de esperma e as fêmeas devem abster-se da doação de óvulos a partir da data do Check-in (Dia -1) até 90 dias após a visita de acompanhamento.
9. Capaz de compreender e disposto a assinar um ICF e cumprir as restrições do estudo.

Critério de exclusão:

Os indivíduos das Partes A e B serão excluídos do estudo se satisfizerem qualquer um dos seguintes critérios na visita de triagem, salvo indicação em contrário:

1. Histórico significativo ou manifestação clínica de qualquer distúrbio metabólico, alérgico, dermatológico, hepático, renal, hematológico, pulmonar, cardiovascular, gastrointestinal, neurológico, respiratório, endócrino ou psiquiátrico, conforme determinado pelo Investigador (ou pessoa designada).
2. História de doença febril dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo ou indivíduos com evidência de infecção ativa.

3 (Parte A). Qualquer um dos seguintes: a. QTcF > 450 ms confirmado por medição repetida. b. Duração do QRS > 110 mseg confirmado por medição repetida. c. Intervalo PR > 220 ms confirmado por medição repetida. d. achados que tornariam as medições do QTc difíceis ou os dados do QTc não interpretáveis. e. história de fatores de risco adicionais para torsades de pointes (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, história familiar de síndrome do QT longo).

3 (Parte B). Anormalidades de ECG clinicamente significativas ou QTcF superior a 450 ms para homens e 470 ms para mulheres na triagem ou na pré-dose do Dia 1, ou qualquer história anterior de anormalidade de QT.

4. Histórico de alcoolismo ou abuso de drogas/produtos químicos dentro de 1 ano antes do check-in.

5. Painel de hepatite positivo e/ou teste de vírus da imunodeficiência humana (HIV) positivo.

6. Participação em estudo clínico envolvendo administração de agente experimental ou vacina (nova entidade química) ou recebimento de produto biológico nos últimos 90 dias anteriores à dosagem.

7. Use ou pretenda usar quaisquer medicamentos/produtos conhecidos por alterar os processos de absorção, metabolismo ou eliminação de drogas, incluindo erva de São João, dentro de 30 dias antes da dosagem, a menos que seja considerado aceitável pelo Investigador (ou designado).

8. Use ou pretenda usar quaisquer medicamentos/produtos prescritos que não sejam terapia de reposição hormonal, contraceptivos orais, implantáveis, transdérmicos, injetáveis ​​ou intrauterinos dentro de 14 dias antes da dosagem, a menos que seja considerado aceitável pelo Investigador (ou pessoa designada).

9. Uso de produtos que contenham tabaco ou nicotina nos 3 meses anteriores ao Check-in, ou cotinina positiva na Triagem ou Check-in.

10. Recebimento de hemoderivados 2 meses antes do Check-in e doação de sangue 3 meses antes da Triagem, plasma 2 semanas antes da Triagem ou plaquetas 6 semanas antes da Triagem.

11. Sujeito que, na opinião do Investigador (ou pessoa designada), não deve participar deste estudo.

Os indivíduos da Parte C serão excluídos do estudo se satisfizerem qualquer um dos seguintes critérios na visita de triagem, salvo indicação em contrário:

1. Se diabético e diabetes não for DM2.
2. Indivíduos que fizeram cirurgia bariátrica de qualquer tipo ou, na opinião do investigador, experimentaram uma mudança clinicamente significativa no peso corporal nos 3 meses anteriores à triagem.
3. Histórico de qualquer doença grave conhecida (como câncer, exceto carcinomas basocelulares da pele, infecção grave, distúrbio gastrointestinal clinicamente significativo, doença autoimune importante) ou outra doença que, na opinião do investigador, excluiria o paciente do estudo.
4. Os seguintes resultados laboratoriais clínicos na triagem: - Bilirrubina total > 2 × LSN, ALT > 155 U/L para mulheres e > 185 U/L para homens, AST > 155 U/L para mulheres e > 200 U/L para homens
5. Outros valores laboratoriais clínicos anormais que são considerados clinicamente significativos para esta população.
6. Anormalidades de ECG clinicamente significativas ou QTcF superior a 450 ms para homens e 470 ms para mulheres na triagem ou na pré-dose do Dia 1, ou qualquer história anterior de anormalidade de QT.
7. Histórico de alcoolismo ou abuso de drogas/produtos químicos dentro de 1 ano antes do check-in.
8. Consumo de álcool > 14 unidades por semana para homens e mulheres. Uma unidade de álcool equivale a ½ litro (285 mL) de cerveja ou lager, 1 copo (125 mL) de vinho ou 1/6 guelras (25 mL) de destilados.
9. Resultado positivo do teste de álcool no ar expirado ou triagem positiva de drogas na urina (confirmado por repetição) na Triagem ou Check-in.
10. Painel de hepatite positivo e/ou teste de HIV positivo.
11. Uma depuração de creatinina inferior a 50 mL/min (conforme calculado pela equação de Cockcroft-Gault) ou taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) < 60 mL/[min*1,73 m²] na Triagem.
12. Indivíduo tomando qualquer medicamento antidiabético, com exceção de metformina, sulfoniluréias, gliptinas e inibidores do cotransportador de sódio/glicose 2, dentro de 3 meses antes da triagem.
13. Uso de qualquer um dos seguintes medicamentos não permitidos dentro de 6 meses antes da triagem: amiodarona, quelantes de sais biliares, metotrexato, doses farmacológicas de corticosteroides sistêmicos por pelo menos 2 semanas consecutivas ou qualquer outro medicamento conhecido por afetar a função hepática.
14. Ter concluído ou desistido anteriormente deste estudo investigando o GB1211 e recebido anteriormente o produto experimental.
15. Indivíduo que, na opinião do Investigador (ou pessoa designada), não deve participar deste estudo.