Une première étude sur l'homme pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique du GB1211 chez des sujets sains

Critère d'intégration:

Les sujets des parties A et B doivent satisfaire à tous les critères suivants lors de la visite de sélection, sauf indication contraire :

1. Hommes ou femmes, de toute race, âgés de 18 à 55 ans (60 ans pour la partie B), inclus.
2. Indice de masse corporelle (IMC) de 18,0 à 32,0 kg/m^2 (inclus) avec un poids corporel minimum de 50 kg.
3. En bonne santé, déterminée par l'absence de résultats cliniquement significatifs des antécédents médicaux, de l'examen physique, de l'ECG à 12 dérivations, des mesures des signes vitaux et des évaluations de laboratoire clinique
4. Les femmes ne seront pas enceintes ou allaitantes, et les femmes en âge de procréer et les hommes accepteront d'utiliser la contraception comme détaillé plus loin dans le protocole.
5. Les sujets masculins doivent accepter de s'abstenir de don de sperme et les femmes doivent s'abstenir de don d'ovules à partir de la date d'enregistrement (jour -1) jusqu'à 90 jours après la visite de suivi.
6. Capable de comprendre et disposé à signer un ICF et à respecter les restrictions de l'étude.

Les sujets des parties C doivent satisfaire à tous les critères suivants lors de la visite de sélection, sauf indication contraire :

1. Hommes ou femmes, de toute race, âgés de 18 à 60 ans inclus.
2. Indice de masse corporelle (IMC) ≥ 25,0 et ≤ 38,0 kg/m^2.
3. Antécédents documentés de stéatose hépatique au cours des 24 dernières semaines par l'un des éléments suivants : imagerie par résonance magnétique (IRM) suggérant une graisse hépatique ≥ 8 %, échographie (US) indiquant une stéatose hépatique ou paramètre d'atténuation contrôlée (CAP) Fibroscan > 270 dB/m . Chez les sujets sans antécédents documentés de stéatose hépatique, un Fibroscan CAP ou US peut être effectué lors du dépistage. Les sujets avec Fibroscan CAP> 270 dB / m ou US indiquant une stéatose hépatique sont éligibles.
4. Syndrome métabolique (définition de l'Adult Treatment Panel III) ou DT2 (défini comme un diabète stable avec hémoglobine glycosylée [HbA1c] ≤ 9,5 %).
5. Alanine aminotransférase (ALT) ≥ 20 U/L pour les femmes et ≥ 30 U/L pour les hommes lors du dépistage.
6. Fibroscan ≥ 7 KPa et < 13 KPa, ou indice de fibrose-4 (FIB-4) ≥ 1,1 et < 3,25.
7. Femmes en âge de procréer définies comme définitivement stériles (c'est-à-dire en raison d'une hystérectomie, d'une salpingectomie bilatérale et/ou d'une ovariectomie bilatérale) ou ménopausées (définies comme au moins 12 mois après l'arrêt des règles sans cause médicale alternative et taux d'hormone folliculo-stimulante [FSH] ≥ 40 mUI/mL). Les hommes accepteront d'utiliser la contraception comme indiqué dans le protocole.
8. Les sujets masculins doivent accepter de s'abstenir de don de sperme et les femmes doivent s'abstenir de don d'ovules à partir de la date d'enregistrement (jour -1) jusqu'à 90 jours après la visite de suivi.
9. Capable de comprendre et disposé à signer un ICF et à respecter les restrictions de l'étude.

Critère d'exclusion:

Les sujets des parties A et B seront exclus de l'étude s'ils satisfont à l'un des critères suivants lors de la visite de sélection, sauf indication contraire :

1. Antécédents significatifs ou manifestation clinique de tout trouble métabolique, allergique, dermatologique, hépatique, rénal, hématologique, pulmonaire, cardiovasculaire, gastro-intestinal, neurologique, respiratoire, endocrinien ou psychiatrique, tel que déterminé par l'investigateur (ou la personne désignée).
2. Antécédents de maladie fébrile dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude ou sujets présentant des signes d'infection active.

3 (Partie A). L'un des éléments suivants : a. QTcF > 450 msec confirmé par une mesure répétée. b. Durée QRS > 110 msec confirmée par une mesure répétée. c. Intervalle PR > 220 msec confirmé par une mesure répétée. d. résultats qui rendraient les mesures du QTc difficiles ou les données du QTc ininterprétables. e. antécédents de facteurs de risque supplémentaires de torsades de pointes (p. ex., insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome du QT long).

3 (Partie B). Anomalies ECG cliniquement significatives ou QTcF supérieur à 450 msec pour les hommes et 470 msec pour les femmes lors du dépistage ou de la prédose du jour 1, ou tout antécédent d'anomalie QT.

4. Antécédents d'alcoolisme ou d'abus de drogues/produits chimiques dans l'année précédant l'enregistrement.

5. Panel d'hépatite positif et/ou test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

6. Participation à une étude clinique impliquant l'administration d'un agent expérimental ou d'un vaccin (nouvelle entité chimique) ou ayant reçu un produit biologique au cours des 90 derniers jours précédant l'administration.

7. Utiliser ou avoir l'intention d'utiliser des médicaments/produits connus pour altérer l'absorption, le métabolisme ou les processus d'élimination des médicaments, y compris le millepertuis, dans les 30 jours précédant l'administration, à moins qu'ils ne soient jugés acceptables par l'investigateur (ou la personne désignée).

8. Utiliser ou avoir l'intention d'utiliser des médicaments/produits sur ordonnance autres que l'hormonothérapie substitutive, les contraceptifs oraux, implantables, transdermiques, injectables ou intra-utérins dans les 14 jours précédant l'administration, sauf si cela est jugé acceptable par l'investigateur (ou la personne désignée).

9. Utilisation de produits contenant du tabac ou de la nicotine dans les 3 mois précédant l'enregistrement, ou cotinine positive lors du dépistage ou de l'enregistrement.

10. Réception de produits sanguins dans les 2 mois précédant l'enregistrement et don de sang à partir de 3 mois avant le dépistage, de plasma à partir de 2 semaines avant le dépistage ou de plaquettes à partir de 6 semaines avant le dépistage.

11. Sujet qui, de l'avis de l'investigateur (ou de la personne désignée), ne devrait pas participer à cette étude.

Les sujets de la partie C seront exclus de l'étude s'ils satisfont à l'un des critères suivants lors de la visite de sélection, sauf indication contraire :

1. Si diabétique et que le diabète est autre que le DT2.
2. - Sujets ayant subi une chirurgie bariatrique de quelque nature que ce soit ou, de l'avis de l'investigateur, ayant subi un changement de poids corporel cliniquement significatif au cours des 3 mois précédant le dépistage.
3. Antécédents de toute maladie grave connue (telle que cancer, à l'exception des carcinomes basocellulaires de la peau, infection majeure, trouble gastro-intestinal cliniquement significatif, maladie auto-immune majeure) ou autre maladie qui, de l'avis de l'investigateur, exclurait le patient de l'étude.
4. Les résultats de laboratoire clinique suivants lors du dépistage : - Bilirubine totale > 2 × LSN, ALT > 155 U/L pour les femmes et > 185 U/L pour les hommes, AST > 155 U/L pour les femmes et > 200 U/L pour les hommes
5. Autres valeurs de laboratoire cliniques anormales considérées comme cliniquement significatives pour cette population.
6. Anomalies ECG cliniquement significatives ou QTcF supérieur à 450 msec pour les hommes et 470 msec pour les femmes lors du dépistage ou de la prédose du jour 1, ou tout antécédent d'anomalie QT.
7. Antécédents d'alcoolisme ou d'abus de drogues / produits chimiques dans l'année précédant l'enregistrement.
8. Consommation d'alcool > 14 unités par semaine pour les hommes et pour les femmes. Une unité d'alcool équivaut à ½ pinte (285 ml) de bière ou de bière blonde, 1 verre (125 ml) de vin ou 1/6 de gill (25 ml) de spiritueux.
9. Résultat positif d'un test d'alcoolémie ou dépistage positif de drogue dans l'urine (confirmé par répétition) lors du dépistage ou de l'enregistrement.
10. Panel hépatite positif et/ou test VIH positif .
11. Une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min (telle que calculée par l'équation de Cockcroft-Gault) ou un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) < 60 ml/[min*1,73 m²] à la projection.
12. Sujet prenant des médicaments antidiabétiques, à l'exception de la metformine, des sulfonylurées, des gliptines et des inhibiteurs du co-transporteur sodium/glucose 2, dans les 3 mois précédant le dépistage.
13. Utilisation de l'un des médicaments non autorisés suivants dans les 6 mois précédant le dépistage : amiodarone, chélateurs des sels biliaires, méthotrexate, doses pharmacologiques de corticostéroïdes systémiques pendant au moins 2 semaines consécutives, ou tout autre médicament connu pour affecter la fonction hépatique.
14. Avoir déjà terminé ou s'être retiré de cette étude portant sur le GB1211, et avoir déjà reçu le produit expérimental.
15. Sujet qui, de l'avis de l'investigateur (ou de la personne désignée), ne devrait pas participer à cette étude.