Um estudo de fase I de DM-CHOC-PEN em adolescentes e adultos jovens (AYA) com câncer avançado

O principal objetivo deste ensaio clínico oncológico pediátrico de Fase I será avaliar a segurança e o uso de 4-demetil-4-colesteriloxicarbonilpenclomedina (DM-CHOC-PEN), como terapia anticancerígena para AYA com câncer avançado +/- sistema nervoso central ( envolvimento do SNC).

DM-CHOC-PEN é um colesteriloxicarbonato de piridina policlorado que atravessa a barreira hematoencefálica (BHE), acumula-se no tecido tumoral do SNC em humanos e tem produzido respostas objetivas, com toxicidade hepática aceitável/reversível (em pacientes com doença hepática prévia) e sem evidência de neurotoxicidades hematológicas, renais, com melhora da qualidade de vida e sobrevida global em ensaios clínicos de Fase I/II em adultos - IND - 68.876 (1-6).

A FDA apóia o ensaio clínico de Fase I proposto, projetado para identificar segurança, toxicidades e um MTD aceitável em indivíduos com câncer AYA, agora que o ensaio clínico de Fase I adulto foi concluído com toxicidade aceitável e MTDs identificados (2, 3, 5, 6).

Quase 700.000 pessoas nos EUA vivem com tumores envolvendo o SNC ou tumores do sistema nervoso espinhal (SNS) (6). Quase 15% desses tumores envolvem a população de adolescentes/adultos jovens (AYA), com idade entre 15 e 39 anos (6). Prevê-se que 10.617 indivíduos AYA serão diagnosticados com tumores cerebrais ou do SNC, resultando em 434 mortes este ano nos EUA (6). As tendências em tumores do SNC aumentaram acentuadamente desde 1989 para indivíduos AYA com histórico de câncer, que pareciam ter "vencido as probabilidades", apenas para ter uma recorrência de câncer envolvendo o SNC após anos de remissão; os tipos de câncer mais comuns em indivíduos AYA são - melanoma, leucemia e sarcomas (7). Este grupo de indivíduos merece cuidados especiais.

Para indivíduos do sexo masculino e feminino com menos de 20 anos de idade, o cérebro primário e os cânceres secundários do SNC e do sistema nervoso espinhal (SNS) são as causas mais comuns de morte por câncer e, na faixa etária de 20 a 39 anos, a primeira causa de câncer. mortes relacionadas ao câncer em homens e a quinta causa de mortes relacionadas ao câncer em mulheres. A incidência e a histologia dos tipos de câncer variam de acordo com a idade do indivíduo ( ).

Um componente crítico na concepção de um agente que atravessará a barreira protetora hematoencefálica (BBB) ​​é que o agente deve ser facilmente transportado intracerebralmente, não produz irritação/neurotoxicidade local e não é reciclado de volta para a circulação geral. Após a administração IV, o DM-CHOC-PEN penetra prontamente na BHE, não é um substrato para a proteína transportadora P-glicoproteína (P-gp) e mostrou atividade anticancerígena em tumores do SNC (4). O transporte efetivo de DM-CHOC-PEN para tumores do SNC em adultos sem alterações comportamentais neurotóxicas e eventos associados apóia o uso da droga em crianças com tumores do SNC em uma idade em que o desenvolvimento e a maturação do cérebro ainda são muito ativos com labilidade cognitiva. As respostas observadas observadas em adultos com cânceres metastáticos envolvendo o SNC e cerebelo tratados com DM-CHOC-PEN (Tabela 1) também podem ocorrer em meduloblastoma em AYA (7, 9). Assim, as propriedades únicas da droga e a falta de toxicidade observadas nos estudos com adultos merecem o estudo de Fase I proposto aqui em crianças.

Os objetivos específicos deste estudo de Fase I serão:

1. Conduza um ensaio clínico de Fase I com DM-CHOC-PEN em AYA com câncer avançado +/- no sistema nervoso central para documentar toxicidades, definir uma dose máxima tolerada aceitável (MTD) e identificar a atividade anticancerígena do medicamento. Todos os dados serão comunicados por meio de um programa e-RAP. Isso será realizado através do IND - 68.876.
2. Estudar os perfis farmacocinéticos/dinâmicos de DM-CHOC-PEN e metabólitos em AYAs com cânceres avançados envolvendo o sistema nervoso central.
3. Analisar os dados e preparar um ensaio clínico de Fase II em indivíduos AYA para revisão do FDA.