Ifetroban oral em pacientes com fibrose pulmonar idiopática (FPI)

Critério de inclusão:

1. Idade masculina ou feminina 40 anos ou mais

2. Diagnóstico de FPI:

   1. Satisfazer os critérios de diagnóstico da American Thoracic Society/European Respiratory Society/Japanese Respiratory Society/Latin American Thoracic Association (ATS/ERS/JRS/ALAT) (Raghu 2022) confirmados pelo investigador
   2. PIU ou PIU provável com base na TCAR de tórax obtida dentro de 2 meses do Dia 0, ou biópsia pulmonar histórica consistente com PIU.
3. Se estiverem recebendo agentes antifibróticos pirfenidona ou nintedanibe, os pacientes devem estar recebendo uma dose estável por ≥ 2 meses antes do Dia 0 e planejando permanecer na terapia de base estável; se não estiverem recebendo pirfenidona ou nintedanibe, os pacientes devem ser virgens de ambos os medicamentos ou não ter recebido nenhum deles por pelo menos 4 semanas antes do Dia 0 e permanecer fora da terapia de base. (combinação de nintedanibe e pirfenidona não permitida)
4. Se estiverem recebendo inibidores da fosfodiesterase 5 para o tratamento da hipertensão pulmonar, os pacientes devem receber uma dose estável por ≥ 4 semanas antes do Dia 0 e planejar permanecer com uma dose estável durante todo o estudo
5. CVF ≥ 40% do normal previsto de acordo com a Global Lung Initiative (GLI)
6. Capacidade de difusão do monóxido de carbono (DLCO) [corrigida para hemoglobina] ≥ 25% a <80% do normal previsto

Critério de exclusão:

1. Obstrução relevante das vias aéreas (Volume Expiratório Forçado no primeiro segundo pré-broncodilatador para relação capacidade vital forçada inferior a 70% (VEF1/CVF < 0,7))
2. Na opinião do investigador, outras anormalidades pulmonares clinicamente significativas.
3. HAP significativa conhecida, definida como evidência clínica ou ecocardiográfica anterior de insuficiência cardíaca direita significativa, história de cateterismo cardíaco direito mostrando um índice cardíaco < 2 L/min/m2 ou HAP que requer combinação de terapias específicas para HAP ou qualquer terapia parenteral para HAP.
4. Enfisema ≥ 50% na TCAR avaliada pelo investigador, ou a extensão do enfisema é maior do que a extensão da fibrose de acordo com os resultados relatados da TCAR de tórax mais recente.
5. Exacerbação aguda de FPI dentro de 6 semanas antes da triagem e/ou durante o período de triagem (determinado pelo investigador).
6. DPI associada a outras causas conhecidas
7. Infecção do trato respiratório inferior requerendo antibióticos dentro de 4 semanas antes do Dia 0 e/ou durante o período de triagem.
8. Cirurgia de grande porte (grande de acordo com a avaliação do investigador) realizada dentro de seis semanas antes do Dia 0 ou planejada durante o curso do estudo. (Estar em uma lista de transplante é permitido).
9. AST ou ALT > 1,5 x LSN, Bilirrubina > 1,5 x LSN, Depuração de creatinina < 30 mL/min calculado pela fórmula de Cockcroft-Gault.
10. Doença hepática crônica subjacente (insuficiência hepática Child Pugh A, B ou C).

11. Doenças cardiovasculares, qualquer uma das seguintes:

    1. Hipertensão grave, não controlada apesar do tratamento (≥160/100 mmHg), dentro de 3 meses do Dia 0
    2. Infarto do miocárdio dentro de 6 meses do dia 0
    3. Angina cardíaca instável dentro de 6 meses do dia 0

12. Risco de sangramento, qualquer um dos seguintes:

    uma. Predisposição genética conhecida para sangramento. b. Pacientes que requerem i. Fibrinólise, anticoagulação terapêutica de dose completa (p. antagonistas da vitamina K, inibidores diretos da trombina, anticoagulantes orais diretos, heparina, hirudina) ii. Terapia antiplaquetária de alta dose (> 325 mg/dia de aspirina; > 75 mg/dia de ticlodipina ou clopidogrel; qualquer dose de outros agentes antiplaquetários 2b3a)

13. História de evento hemorrágico do sistema nervoso central (SNC) dentro de 12 meses do dia 0

14. Qualquer um dos seguintes dentro de 3 meses do dia 0:

    1. Hemoptise ou hematúria
    2. Sangramento gastrointestinal (GI) ativo que requer hospitalização/intervenção ou úlcera péptica

15. Parâmetros de coagulação: Razão normalizada internacional (INR) >2, prolongamento do tempo de protrombina (PT) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) >1,5 x LSN

    [Nota: dose baixa profilática de heparina ou heparina conforme necessário para a manutenção de um dispositivo intravenoso permanente (por exemplo, menor ou igual a enoxaparina 40 mg s.c. por dia ou heparina 5.000 unidades s.c. a cada 8 horas), bem como o uso profilático de terapia antiplaquetária (p. ácido acetil salicílico (AAS) até 325 mg/dia, ou clopidogrel 75 mg/dia, ou doses equivalentes de outra terapia antiplaquetária) não são proibidos].

16. História de evento trombótico (incluindo acidente vascular cerebral e ataque isquêmico transitório) dentro de 12 meses do dia 0
17. Uso de medicamentos antirreumáticos modificadores da doença, terapias depletoras de células B ou medicamentos imunossupressores, dentro de 6 meses a partir do Dia 0.
18. Uso de corticosteroides sistêmicos equivalentes a prednisona >15mg/dia dentro de 2 semanas a partir do dia 0.
19. Uso simultâneo de pirfenidona e nintedanibe na triagem.
20. Outras doenças que possam interferir nos procedimentos de teste ou no julgamento do investigador podem interferir na participação no estudo ou podem colocar o paciente em risco ao participar deste estudo.
21. Malignidade ativa dentro de 5 anos antes da triagem, exceto para história documentada de doença in situ não metastática curada ou câncer com taxa de curabilidade muito alta (ou seja, câncer testicular, etc.) Evidência de infecção ativa (crônica ou aguda) com base em exame clínico ou achados laboratoriais.
22. Qualquer comportamento suicida nos últimos 2 anos (ou seja, tentativa real, tentativa interrompida, tentativa abortada ou atos ou comportamentos preparatórios).
23. O paciente tem uma infecção confirmada com Síndrome Respiratória Aguda Grave-Coronvírus-2 (SARS-CoV-2) nas 4 semanas anteriores ao Dia 0 ou durante o período de triagem.
24. Mulheres grávidas, amamentando ou que planejam engravidar durante o estudo.
25. Mulheres com potencial para engravidar* que não desejam ou são capazes de usar métodos anticoncepcionais altamente eficazes de acordo com ICH M3 (R2) que resultam em uma baixa taxa de falha de menos de 1% ao ano quando usados ​​consistentemente por 28 dias antes e 3 meses após IMP administração.
26. Na opinião do Investigador, abuso ativo de álcool ou drogas.

27. Pacientes incapazes de entender ou seguir os procedimentos do estudo, incluindo o preenchimento de questionários autoadministrados sem ajuda.

    • Uma mulher é considerada com potencial para engravidar, ou seja, fértil, após a menarca e até a pós-menopausa, a menos que seja permanentemente estéril. Os métodos de esterilização permanente incluem histerectomia, salpingectomia bilateral e ooforectomia bilateral