Um estudo de NUC-3373 em combinação com outros agentes em pacientes com câncer colorretal

Critério de inclusão:

1. Fornecimento de consentimento informado por escrito.
2. Confirmação histológica ou citológica de adenocarcinoma colorretal (excluindo cânceres de apêndice e canal anal, bem como cânceres colorretais de histologias mistas [por exemplo, adenocarcinoma mucinoso, micropapilar, carcinoma de células em anel de sinete]) irressecável e/ou metastático.
3. Doença mensurável (conforme definido pelo RECIST v1.1).
4. Recebeu ≥2 meses de um regime de primeira linha contendo fluoropirimidina e oxaliplatina para doença metastática ou recaiu dentro de 6 meses após a conclusão de uma terapia adjuvante contendo fluoropirimidina e oxaliplatina. O tratamento prévio com regimes de quimioterapia padrão em combinação com terapias moleculares direcionadas (por exemplo, inibidores da via VEGF e EGFR e agentes imuno-oncológicos) é permitido. O tratamento prévio com terapia de manutenção (por exemplo, capecitabina) também é permitido.
5. Status RAS e BRAF conhecidos. Os pacientes com tumores KRAS de tipo selvagem devem ter recebido tratamento anterior com um inibidor de EGFR, a menos que este não seja o tratamento padrão de acordo com as recomendações de tratamento específicas da região relevante.
6. Status de UGT1A1 conhecido ou consentimento do paciente para o teste de status de UGT1A1, se desconhecido.
7. Idade ≥18 anos.
8. Expectativa de vida mínima de ≥12 semanas.
9. Status de desempenho ECOG 0 ou 1.
10. Função adequada da medula óssea definida por: contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5×109/L, contagem de plaquetas ≥100×109/L e hemoglobina ≥9 g/dL.
11. Função hepática adequada, conforme definido por: bilirrubina total sérica ≤1,5×limite superior do normal (LSN), aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5×LSN (ou ≤5×LSN se houver metástases hepáticas).
12. Função renal adequada avaliada como creatinina sérica <1,5×LSN ou taxa de filtração glomerular ≥50 mL/min (calculada pelo método de Cockcroft-Gault).
13. Albumina sérica ≥3 g/dL.
14. Capacidade de cumprir os requisitos do protocolo.
15. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo dentro de 7 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo. Este critério não se aplica a pacientes que tiveram uma histerectomia anterior ou ooforectomia bilateral. Pacientes do sexo masculino e mulheres com potencial para engravidar devem concordar em praticar abstinência verdadeira ou usar duas formas altamente eficazes de contracepção, uma das quais deve ser um método de barreira. Essas formas de contracepção devem ser usadas a partir do momento da assinatura do consentimento, durante todo o período de tratamento e por 6 meses após a última dose de qualquer medicamento do estudo. Agentes contraceptivos orais ou injetáveis ​​não podem ser o único método contraceptivo.
16. Os pacientes devem ter sido aconselhados a tomar medidas para evitar ou minimizar a exposição à luz ultravioleta durante a participação no estudo e por um período de 4 semanas após a última dose da medicação do estudo.

Critério de exclusão:

1. Hipersensibilidade ou contra-indicações atuais a 5-FU, FUDR ou capecitabina.
2. Hipersensibilidade ou contra-indicação atual a qualquer um dos agentes combinados necessários para o estudo.
3. História de reações alérgicas atribuídas a componentes da formulação do medicamento NUC-3373 (polissorbato 80 super refinado [SRP80], dimetilacetamida [DMA]).
4. Sistema nervoso central sintomático ou metástases leptomeníngeas.
5. Ascite sintomática, ascite que atualmente requer procedimentos de drenagem ou ascite que requer drenagem nos últimos 3 meses.
6. Status BRAF V600E mutante.
7. MSI alto ou dMMR.
8. Tratamento prévio com irinotecano.

9. Quimioterapia, terapia hormonal, radioterapia (que não seja um ciclo curto de radioterapia paliativa [por exemplo, para dor óssea]*), imunoterapia, agentes biológicos ou exposição a outro agente experimental dentro de 21 dias (ou quatro vezes a meia-vida para alvo molecular agentes, o que for mais curto) da primeira administração do tratamento do estudo:

   1. Para nitrosouréias e mitomicina C dentro de 6 semanas após a primeira administração do tratamento do estudo
   2. O tratamento com corticosteroides é permitido durante a triagem, mas deve ser desmamado para uma dose de ≤ 10 mg de prednisolona (ou esteroide equivalente) até o Ciclo 1, Dia 1 * A radioterapia paliativa durante a participação no estudo é permitida, mas não deve ser concomitante com o tratamento do estudo e a recuperação deve ser permitida para evitar toxicidade sobreposta (consulte a Seção 10.4). Não deve incluir uma lesão-alvo.
10. Toxicidades residuais de quimioterapia ou radioterapia anteriores que não regrediram para Grau ≤1 de gravidade (CTCAE v5.0), exceto para alopecia e neuropatia residual de Grau 2.
11. História de outras malignidades, exceto câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, câncer in situ do colo do útero tratado curativamente, carcinoma ductal in situ da mama excisado cirurgicamente ou potencialmente tratado curativamente, câncer de próstata de baixo grau ou pacientes após prostatectomia. Os pacientes com cânceres invasivos anteriores são elegíveis se o tratamento foi concluído > 3 anos antes de iniciar o tratamento do estudo atual e o paciente não apresentou evidências ou recorrência desde então.
12. Presença de uma infecção bacteriana ou viral ativa (incluindo SARS-CoV-2, Herpes Zoster, Varicela Zoster ou varicela), conhecido vírus da imunodeficiência humana (HIV) positivo ou hepatite B ou C ativa conhecida.

13. Presença de qualquer doença grave concomitante não controlada, condição médica ou outro histórico médico, incluindo resultados laboratoriais, que, na opinião do investigador, provavelmente interfeririam na capacidade do paciente de participar do estudo ou na interpretação dos resultados, incluindo a Segue:

    1. Insuficiência cardíaca congestiva (Classe III ou IV da New York Heart Association)
    2. Doença coronariana clinicamente significativa ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a primeira dose da medicação do estudo ou alto risco de arritmia descontrolada
    3. Angina pectoris instável ou mal controlada
    4. Ramo esquerdo completo, bloqueio fascicular ou outro achado anormal de ECG clinicamente significativo
    5. Intervalo QTc >470 milissegundos
    6. Histórico ou fator de risco atual para torsade de pointes (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia ou histórico familiar de síndrome do QT longo)
    7. Histórico de reações cutâneas graves
    8. Histórico de distúrbios oculares graves
    9. Pneumonite intersticial ou fibrose pulmonar
14. Qualquer condição (por exemplo, baixa adesão conhecida ou suspeita, instabilidade psicológica, localização geográfica, etc.) que, no julgamento do investigador, possa afetar a capacidade do paciente de fornecer consentimento informado e se submeter aos procedimentos do estudo.
15. Pacientes com história de hemoptise (1/2 colher de chá ou mais de glóbulos vermelhos) nos 6 meses anteriores à inscrição.
16. Complicações na cicatrização de feridas ou cirurgia dentro de 28 dias após o início do bevacizumabe (a cicatrização da ferida deve ter sido totalmente concluída antes de iniciar o bevacizumabe).
17. Ferida não cicatrizada, úlcera gástrica ou duodenal ativa ou fratura óssea.
18. Evento tromboembólico nos 6 meses anteriores à inclusão (por exemplo, acidente vascular cerebral isquêmico transitório, acidente vascular cerebral, hemorragia subaracnóidea), exceto trombose venosa profunda periférica tratada com anticoagulantes.
19. Distúrbios hemorrágicos hereditários ou adquiridos conhecidos.
20. Dependência de transfusão de glóbulos vermelhos (RBC), definida como a necessidade de mais de 2 unidades de transfusões de concentrado de hemácias durante o período de 4 semanas antes da triagem.
21. Hipertensão não controlada.
22. Proteinúria grave (síndrome nefrótica).
23. Obstrução ou sub-obstrução intestinal aguda, história de doença inflamatória intestinal ou ressecção extensa do intestino delgado. Presença de prótese cólica.
24. História de fístulas abdominais, fístulas traqueoesofágicas, quaisquer outras perfurações gastrointestinais de Grau 4, fístulas não gastrointestinais ou abscessos intra-abdominais 6 meses antes da triagem.