Tutkimus NUC-3373:sta yhdessä muiden aineiden kanssa kolorektaalisyöpäpotilailla

Sisällyttämiskriteerit:

1. Kirjallisen tietoisen suostumuksen antaminen.
2. Histologinen tai sytologinen vahvistus kolorektaalisesta adenokarsinoomasta (lukuun ottamatta umpilisäkkeen ja peräaukon syöpiä sekä sekahistologioiden kolorektaalisyöpiä [esim. limakalvon adenokarsinooma, mikropapillaari, sinettirengassolusyöpä]), joka ei ole leikattavissa ja/tai metastaattinen.
3. Mitattavissa oleva sairaus (määritelty RECIST v1.1:ssä).
4. Sai ≥ 2 kuukautta ensilinjan fluoripyrimidiiniä ja oksaliplatiinia sisältävää hoitoa metastaattisen taudin hoitoon tai uusiutui 6 kuukauden kuluessa fluoropyrimidiiniä ja oksaliplatiinia sisältävän adjuvanttihoidon päättymisestä. Aiempi hoito tavanomaisilla hoitokemoterapia-ohjelmilla yhdistettynä molekyylikohdennettuihin hoitoihin (esim. VEGF- ja EGFR-reitin estäjät ja immuuni-onkologiset aineet) on sallittu. Myös aiempi hoito ylläpitohoidolla (esim. kapesitabiinilla) on sallittu.
5. Tunnettu RAS- ja BRAF-tila. Potilaiden, joilla on villin tyypin KRAS-kasvaimet, on täytynyt saada aikaisempaa hoitoa EGFR-estäjillä, ellei tämä ole tavanomaista hoitoa asiaankuuluvien aluekohtaisten hoitosuositusten mukaisesti.
6. Tiedossa oleva UGT1A1-tila tai potilas suostuu UGT1A1-tilan testaukseen, jos se ei ole tiedossa.
7. Ikä ≥18 vuotta.
8. Minimi elinajanodote ≥12 viikkoa.
9. ECOG-suorituskykytila ​​0 tai 1.
10. Riittävä luuytimen toiminta määritellään seuraavasti: absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,5×109/l, verihiutaleiden määrä ≥100×109/l ja hemoglobiini ≥9 g/dl.
11. Riittävä maksan toiminta, joka määritellään: seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN), aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN (tai ≤ 5 × ULN, jos maksametastaaseja on).
12. Riittävä munuaisten toiminta on arvioitu seerumin kreatiniiniarvona < 1,5 × ULN tai glomerulusten suodatusnopeudena ≥ 50 ml/min (laskettu Cockcroft-Gault-menetelmällä).
13. Seerumin albumiini ≥3 g/dl.
14. Kyky noudattaa protokollavaatimuksia.
15. Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla on oltava negatiivinen raskaustesti 7 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antamista. Tämä kriteeri ei koske potilaita, joille on aiemmin tehty kohdunpoisto tai molemminpuolinen munanpoisto. Miespotilaiden ja hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden on suostuttava harjoittamaan todellista raittiutta tai käyttämään kahta erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää, joista toisen on oltava estemenetelmä. Näitä ehkäisymuotoja on käytettävä suostumuksen allekirjoittamisesta lähtien, koko hoitojakson ajan ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. Suun kautta otettavat tai injektoitavat ehkäisyaineet eivät voi olla ainoa ehkäisymenetelmä.
16. Potilaita on neuvottava ryhtymään toimenpiteisiin UV-säteilyn välttämiseksi tai minimoimiseksi tutkimukseen osallistumisen ajan ja 4 viikon ajan viimeisen tutkimuslääkitysannoksen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Yliherkkyys tai nykyiset vasta-aiheet 5-FU:lle, FUDR:lle tai kapesitabiinille.
2. Yliherkkyys tai nykyinen vasta-aihe jollekin tutkimuksessa vaaditulle yhdistelmäaineelle.
3. Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat NUC-3373-lääkevalmisteen komponenteista (superpuhdistettu polysorbaatti 80 [SRP80], dimetyyliasetamidi [DMA]).
4. Oireet keskushermosto- tai leptomeningeaaliset etäpesäkkeet.
5. Oireinen askites, askites, joka vaatii tällä hetkellä tyhjennystoimenpiteitä tai askites, joka vaatii vedenpoistoa edellisten 3 kuukauden aikana.
6. Mutantti BRAF V600E tila.
7. MSI korkea tai dMMR.
8. Aiempi hoito irinotekaanilla.

9. Kemoterapia, hormonihoito, sädehoito (muu kuin lyhyt palliatiivisen sädehoidon jakso [esim. luukipujen hoitoon]*), immunoterapia, biologiset aineet tai altistuminen toiselle tutkittavalle aineelle 21 päivän sisällä (tai nelinkertainen puoliintumisaika molekyylikohdistettuna). aineet, sen mukaan, kumpi on lyhyempi) tutkimushoidon ensimmäisen annon jälkeen:

   1. Nitrosoureoille ja mitomysiini C:lle 6 viikon kuluessa ensimmäisestä tutkimushoidon antamisesta
   2. Kortikosteroidihoito on sallittu seulonnan aikana, mutta se tulee vieroittaa annokseen ≤10 mg prednisolonia (tai steroidivastinetta) syklin 1 vuorokauden 1 aikana * Palliatiivinen sädehoito tutkimukseen osallistumisen aikana on sallittua, mutta sitä ei tulisi suorittaa samanaikaisesti tutkimushoidon kanssa, ja toipumisen tulee tapahtua. päällekkäisen myrkyllisyyden estämiseksi (katso kohta 10.4). Se ei saa sisältää kohdevauriota.
10. Aikaisemman kemoterapian tai sädehoidon jäännöstoksisuus, joka ei ole taantunut vakavuusasteeseen ≤1 (CTCAE v5.0), lukuun ottamatta hiustenlähtöä ja asteen 2 neuropatiaa.
11. Muut pahanlaatuiset kasvaimet, paitsi asianmukaisesti hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä, parantavasti hoidettu kohdunkaulan syöpä, kirurgisesti leikattu tai mahdollisesti parantavasti hoidettu rintasyöpä in situ tai matala-asteinen eturauhassyöpä tai potilaat eturauhasen poiston jälkeen. Aiemmin invasiivisia syöpiä sairastavat potilaat ovat kelpoisia, jos hoito on päättynyt yli 3 vuotta ennen nykyisen tutkimushoidon aloittamista, eikä potilaalla ole sen jälkeen ollut näyttöä tai uusiutumista.
12. Aktiivinen bakteeri- tai virusinfektio (mukaan lukien SARS-CoV-2, Herpes zoster, Varicella Zoster tai vesirokko), tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiivinen tai tunnettu aktiivinen hepatiitti B tai C.

13. Minkä tahansa hallitsemattoman samanaikaisen vakavan sairauden, lääketieteellisen tilan tai muun sairaushistorian, mukaan lukien laboratoriotulokset, läsnäolo, joka tutkijan mielestä todennäköisesti häiritsee potilaan kykyä osallistua tutkimukseen tai tulosten tulkintaa, mukaan lukien seurata:

    1. Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin luokka III tai luokka IV)
    2. Kliinisesti merkittävä sepelvaltimotauti tai sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkitysannoksesta tai suuri hallitsemattoman rytmihäiriön riski
    3. Epävakaa tai huonosti hallittu angina pectoris
    4. Täydellinen vasemman nipun haara, fascikulaarikatkos tai muu kliinisesti merkittävä poikkeava EKG-löydös
    5. QTc-väli > 470 millisekuntia
    6. Aiempi tai nykyinen torsade de pointesin riskitekijä (esim. sydämen vajaatoiminta, hypokalemia tai suvussa pitkä QT-oireyhtymä)
    7. Vakavia ihoreaktioita historiassa
    8. Aiemmin vaikeita silmäsairauksia
    9. Interstitiaalinen pneumoniitti tai keuhkofibroosi
14. Mikä tahansa tila (esim. tunnettu tai epäilty huono hoitomyöntyvyys, psyykkinen epävakaus, maantieteellinen sijainti jne.), jotka voivat tutkijan arvion mukaan vaikuttaa potilaan kykyyn antaa tietoinen suostumus ja käydä tutkimustoimenpiteissä.
15. Potilaat, joilla on ollut hemoptysis (1/2 teelusikallista tai enemmän punaista verta) 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista.
16. Haavan paranemiskomplikaatiot tai leikkaus 28 päivän sisällä bevasitsumabin aloittamisesta (haavan parantumisen on oltava päättynyt ennen bevasitsumabin aloittamista).
17. Parantumaton haava, aktiivinen maha- tai pohjukaissuolihaava tai luunmurtuma.
18. Tromboembolinen tapahtuma kuuden kuukauden aikana ennen sisällyttämistä (esim. ohimenevä iskeeminen aivohalvaus, aivohalvaus, subaraknoidaalinen verenvuoto) lukuun ottamatta antikoagulantteilla hoidettua perifeeristä syvälaskimotromboosia.
19. Tunnetut perinnölliset tai hankitut verenvuotohäiriöt.
20. Punasolujen (RBC) siirtoriippuvuus, joka määritellään yli 2 yksikköä pakattuja punasolusiirtoja seulontaa edeltävän 4 viikon aikana.
21. Hallitsematon verenpainetauti.
22. Vaikea proteinuria (nefroottinen oireyhtymä).
23. Akuutti suolen ahtauma tai suolitukos, aiempi tulehduksellinen suolistosairaus tai pitkäaikainen ohutsuolen resektio. Koliikkiproteesin läsnäolo.
24. Aiemmat vatsan fistelit, henkitorven ja ruokatorven fistulit, muut 4. asteen ruoansulatuskanavan perforaatiot, muut kuin maha-suolikanavan fistelit tai vatsansisäiset absessit 6 kuukautta ennen seulontaa.