En undersøgelse af NUC-3373 i kombination med andre midler hos patienter med kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

1. Afgivelse af skriftligt informeret samtykke.
2. Histologisk eller cytologisk bekræftelse af kolorektalt adenokarcinom (eksklusive blindtarms- og analcancer, såvel som kolorektale kræftformer af blandede histologier [f.eks. mucinøst adenokarcinom, mikropapillært, signetringcellekarcinom]), som er uoperabelt og/eller metastatisk.
3. Målbar sygdom (som defineret af RECIST v1.1).
4. Modtaget ≥2 måneder af en førstelinjebehandling med fluoropyrimidin og oxaliplatin til metastatisk sygdom eller recidiverende inden for 6 måneder efter at have afsluttet en adjuverende fluoropyrimidin- og oxaliplatin-holdig behandling. Tidligere behandling med standardbehandling kemoterapi regimer i kombination med molekylært målrettede terapier (f.eks. VEGF og EGFR pathway inhibitors og immuno-onkologiske midler) er tilladt. Tidligere behandling med vedligeholdelsesterapi (f.eks. capecitabin) er også tilladt.
5. Kendt RAS- og BRAF-status. Patienter med vildtype KRAS-tumorer skal have modtaget forudgående behandling med en EGFR-hæmmer, medmindre dette ikke var standardbehandling i henhold til relevante regionsspecifikke behandlingsanbefalinger.
6. Kendt UGT1A1-status eller patientens samtykke til UGT1A1-statustest, hvis ukendt.
7. Alder ≥18 år.
8. Minimum forventet levetid på ≥12 uger.
9. ECOG Performance status 0 eller 1.
10. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion som defineret ved: absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5×109/L, blodpladetal ≥100×109/L og hæmoglobin ≥9 g/dL.
11. Tilstrækkelig leverfunktion, som defineret ved: total serumbilirubin ≤1,5×øvre grænse for normal (ULN), aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5×ULN (eller ≤5×ULN, hvis levermetastaser er til stede).
12. Tilstrækkelig nyrefunktion vurderet som serumkreatinin <1,5×ULN eller glomerulær filtrationshastighed ≥50 ml/min (beregnet ved Cockcroft-Gault-metoden).
13. Serumalbumin ≥3 g/dL.
14. Evne til at overholde protokolkrav.
15. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest inden for 7 dage før den første administration af studielægemidlet. Dette kriterium gælder ikke for patienter, der tidligere har fået foretaget en hysterektomi eller bilateral oophorektomi. Mandlige patienter og kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal acceptere at praktisere ægte afholdenhed eller at bruge to yderst effektive præventionsformer, hvoraf den ene skal være en barrieremetode. Disse præventionsformer skal anvendes fra tidspunktet for underskrivelse af samtykke, gennem hele behandlingsperioden og i 6 måneder efter den sidste dosis af enhver undersøgelsesmedicin. Orale eller injicerbare præventionsmidler kan ikke være den eneste præventionsmetode.
16. Patienter skal være blevet rådet til at træffe foranstaltninger for at undgå eller minimere eksponering for UV-lys i hele undersøgelsesdeltagelsen og i en periode på 4 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin.

Ekskluderingskriterier:

1. Overfølsomhed eller nuværende kontraindikationer over for 5-FU, FUDR eller capecitabin.
2. Overfølsomhed eller nuværende kontraindikation over for et hvilket som helst af de kombinationsmidler, der kræves til undersøgelsen.
3. Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet komponenter i NUC-3373 lægemiddelformuleringen (superraffineret polysorbat 80 [SRP80], dimethylacetamid [DMA]).
4. Symptomatisk centralnervesystem eller leptomeningeale metastaser.
5. Symptomatisk ascites, ascites, der i øjeblikket kræver dræningsprocedurer eller ascites, der kræver dræning i løbet af de foregående 3 måneder.
6. Mutant BRAF V600E status.
7. MSI høj eller dMMR.
8. Forudgående behandling med irinotecan.

9. Kemoterapi, hormonbehandling, strålebehandling (bortset fra en kort cyklus af palliativ strålebehandling [f.eks. mod knoglesmerter]*), immunterapi, biologiske midler eller eksponering for et andet forsøgsmiddel inden for 21 dage (eller fire gange halveringstiden for molekylært målrettet midler, alt efter hvad der er kortest) ved første administration af undersøgelsesbehandling:

   1. Til nitrosourea og mitomycin C inden for 6 uger efter første indgivelse af undersøgelsesbehandling
   2. Kortikosteroidbehandling er tilladt under screening, men bør fravænnes til en dosis på ≤10 mg prednisolon (eller steroidækvivalent) ved cyklus 1 Dag 1 * Palliativ strålebehandling under deltagelse i undersøgelsen er tilladt, men bør ikke være samtidig med undersøgelsesbehandlingen, og genopretning bør have lov til at forhindre overlappende toksicitet (se afsnit 10.4). Det bør ikke omfatte en mållæsion.
10. Resterende toksicitet fra tidligere kemoterapi eller strålebehandling, som ikke er faldet til grad ≤1 sværhedsgrad (CTCAE v5.0), bortset fra alopeci og resterende grad 2 neuropati.
11. Anamnese med andre maligniteter, undtagen tilstrækkeligt behandlet non-melanom hudcancer, kurativt behandlet in situ cancer i livmoderhalsen, kirurgisk udskåret eller potentielt helbredende behandlet duktalt carcinom in situ af brystet, eller lavgradig prostatacancer eller patienter efter prostatektomi. Patienter med tidligere invasive kræftformer er berettigede, hvis behandlingen blev afsluttet >3 år før påbegyndelse af den aktuelle undersøgelsesbehandling, og patienten ikke har haft evidens eller recidiv siden da.
12. Tilstedeværelse af en aktiv bakteriel eller viral infektion (herunder SARS-CoV-2, Herpes Zoster, Varicella Zoster eller skoldkopper), kendt human immundefektvirus (HIV) positiv eller kendt aktiv hepatitis B eller C.

13. Tilstedeværelse af enhver ukontrolleret samtidig alvorlig sygdom, medicinsk tilstand eller anden sygehistorie, herunder laboratorieresultater, som efter efterforskerens opfattelse sandsynligvis vil forstyrre patientens mulighed for at deltage i undersøgelsen eller med fortolkningen af ​​resultaterne, herunder følge:

    1. Kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association klasse III eller klasse IV)
    2. Klinisk signifikant koronar hjertesygdom eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter den første dosis af undersøgelsesmedicin eller høj risiko for ukontrolleret arytmi
    3. Ustabil eller dårligt kontrolleret angina pectoris
    4. Komplet venstre bundtgren, fascikulær blok eller andet klinisk signifikant abnormt EKG-fund
    5. QTc-interval >470 millisekunder
    6. Anamnese med eller aktuel risikofaktor for torsade de pointes (f.eks. hjertesvigt, hypokaliæmi eller en familiehistorie med langt QT-syndrom)
    7. Anamnese med alvorlige hudreaktioner
    8. Anamnese med alvorlige øjenlidelser
    9. Interstitiel pneumonitis eller lungefibrose
14. Enhver tilstand (f.eks. kendt eller formodet dårlig compliance, psykologisk ustabilitet, geografisk placering osv.), der efter investigatorens vurdering kan påvirke patientens evne til at give informeret samtykke og gennemgå undersøgelsesprocedurer.
15. Patienter med en anamnese med hæmoptyse (1/2 teskefuld eller mere rødt blod) inden for 6 måneder før indskrivning.
16. Sårhelingskomplikationer eller operation inden for 28 dage efter påbegyndelse af bevacizumab (sårheling skal være fuldført, før bevacizumab påbegyndes).
17. Uhelet sår, aktivt mave- eller duodenalsår eller knoglebrud.
18. Tromboembolisk hændelse i 6 måneder før inklusion (f.eks. forbigående iskæmisk slagtilfælde, slagtilfælde, subaraknoidal blødning) undtagen perifer dyb venetrombose behandlet med antikoagulantia.
19. Kendte arvelige eller erhvervede blødningslidelser.
20. Transfusionsafhængighed af røde blodlegemer (RBC), defineret som at kræve mere end 2 enheder pakkede RBC-transfusioner i løbet af 4-ugers perioden forud for screening.
21. Ukontrolleret hypertension.
22. Svær proteinuri (nefrotisk syndrom).
23. Akut intestinal obstruktion eller sub-obstruktion, historie med inflammatorisk tarmsygdom eller udvidet resektion af tyndtarmen. Tilstedeværelse af en kolikprotese.
24. Anamnese med abdominale fistler, trachea-øsofageale fistler, andre grad 4 gastrointestinale perforationer, ikke-gastrointestinale fistler eller intraabdominale bylder 6 måneder før screening.