Eine Studie von NUC-3373 in Kombination mit anderen Wirkstoffen bei Patienten mit Darmkrebs

Einschlusskriterien:

1. Bereitstellung einer schriftlichen Einverständniserklärung.
2. Histologische oder zytologische Bestätigung eines kolorektalen Adenokarzinoms (ausgenommen Blinddarm- und Analkanalkrebs sowie kolorektale Karzinome gemischter Histologien [z. B. muzinöses Adenokarzinom, mikropapilläres, Siegelringzellkarzinom]), das nicht resezierbar und/oder metastasierend ist.
3. Messbare Krankheit (wie in RECIST v1.1 definiert).
4. Erhaltene ≥ 2 Monate einer Fluoropyrimidin- und Oxaliplatin-haltigen Erstlinienbehandlung für metastasierende Erkrankungen oder Rückfall innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss einer Fluoropyrimidin- und Oxaliplatin-haltigen adjuvanten Therapie. Eine vorherige Behandlung mit Standard-Chemotherapieschemata in Kombination mit zielgerichteten molekularen Therapien (z. B. Inhibitoren des VEGF- und EGFR-Signalwegs und immunonkologische Wirkstoffe) ist zulässig. Eine vorherige Behandlung mit einer Erhaltungstherapie (z. B. Capecitabin) ist ebenfalls zulässig.
5. Bekannter RAS- und BRAF-Status. Patienten mit Wildtyp-KRAS-Tumoren müssen zuvor mit einem EGFR-Inhibitor behandelt worden sein, es sei denn, dies war gemäß den relevanten regionsspezifischen Behandlungsempfehlungen keine Standardbehandlung.
6. Bekannter UGT1A1-Status oder Zustimmung des Patienten zum UGT1A1-Statustest, falls unbekannt.
7. Alter ≥18 Jahre.
8. Mindestlebenserwartung von ≥12 Wochen.
9. ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1.
10. Angemessene Knochenmarkfunktion wie definiert durch: absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/l, Thrombozytenzahl ≥ 100 × 109/l und Hämoglobin ≥ 9 g/dl.
11. Angemessene Leberfunktion, definiert durch: Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 × obere Grenze des Normalwerts (ULN), Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (oder ≤ 5 × ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind).
12. Angemessene Nierenfunktion, beurteilt als Serumkreatinin < 1,5 × ULN oder glomeruläre Filtrationsrate ≥ 50 ml/min (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Methode).
13. Serumalbumin ≥3 g/dl.
14. Fähigkeit, Protokollanforderungen zu erfüllen.
15. Weibliche Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments einen negativen Schwangerschaftstest haben. Dieses Kriterium gilt nicht für Patientinnen, die zuvor eine Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie hatten. Männliche Patienten und weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, echte Abstinenz zu praktizieren oder zwei hochwirksame Formen der Empfängnisverhütung anzuwenden, von denen eine eine Barrieremethode sein muss. Diese Formen der Empfängnisverhütung müssen ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligung während des gesamten Behandlungszeitraums und für 6 Monate nach der letzten Dosis einer Studienmedikation angewendet werden. Orale oder injizierbare Kontrazeptiva können nicht die einzige Verhütungsmethode sein.
16. Die Patienten müssen angewiesen worden sein, Maßnahmen zu ergreifen, um die Exposition gegenüber UV-Licht für die Dauer der Studienteilnahme und für einen Zeitraum von 4 Wochen nach der letzten Dosis der Studienmedikation zu vermeiden oder zu minimieren.

Ausschlusskriterien:

1. Überempfindlichkeit oder aktuelle Kontraindikationen gegen 5-FU, FUDR oder Capecitabin.
2. Überempfindlichkeit oder aktuelle Kontraindikation gegen eines der für die Studie erforderlichen Kombinationsmittel.
3. Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die Komponenten der NUC-3373-Arzneimittelformulierung (superraffiniertes Polysorbat 80 [SRP80], Dimethylacetamid [DMA]) zugeschrieben werden.
4. Symptomatische Metastasen des Zentralnervensystems oder leptomeningeale Metastasen.
5. Symptomatischer Aszites, Aszites, der derzeit eine Drainage erfordert, oder Aszites, der in den letzten 3 Monaten eine Drainage erforderte.
6. Mutierter BRAF V600E-Status.
7. MSI hoch oder dMMR.
8. Vorbehandlung mit Irinotecan.

9. Chemotherapie, Hormontherapie, Strahlentherapie (außer einem kurzen Zyklus palliativer Strahlentherapie [z. B. bei Knochenschmerzen]*), Immuntherapie, biologische Wirkstoffe oder Exposition gegenüber einem anderen Prüfwirkstoff innerhalb von 21 Tagen (oder der vierfachen Halbwertszeit für molekular zielgerichtete Wirkstoffe, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) der ersten Verabreichung des Studienmedikaments:

   1. Für Nitrosoharnstoffe und Mitomycin C innerhalb von 6 Wochen nach der ersten Verabreichung des Studienmedikaments
   2. Die Behandlung mit Kortikosteroiden ist während des Screenings zulässig, sollte jedoch bis Zyklus 1, Tag 1, auf eine Dosis von ≤ 10 mg Prednisolon (oder Steroidäquivalent) abgewöhnt werden zulässig sein, um überlappende Toxizität zu vermeiden (siehe Abschnitt 10.4). Es sollte keine Zielläsion enthalten.
10. Verbleibende Toxizitäten aus vorangegangener Chemotherapie oder Strahlentherapie, die nicht auf den Schweregrad ≤ 1 (CTCAE v5.0) zurückgegangen sind, mit Ausnahme von Alopezie und verbleibender Neuropathie Grad 2.
11. Anamnese anderer bösartiger Erkrankungen, außer adäquat behandeltem hellem Hautkrebs, kurativ behandeltem In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, chirurgisch entferntem oder potenziell kurativ behandeltem duktalem Karzinom in situ der Brust oder niedriggradigem Prostatakrebs oder Patienten nach Prostatektomie. Patienten mit früheren invasiven Krebserkrankungen sind geeignet, wenn die Behandlung > 3 Jahre vor Beginn der aktuellen Studienbehandlung abgeschlossen wurde und der Patient seitdem keine Anzeichen oder Rezidive hatte.
12. Vorhandensein einer aktiven bakteriellen oder viralen Infektion (einschließlich SARS-CoV-2, Herpes Zoster, Varicella Zoster oder Windpocken), bekanntermaßen positiv auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder bekanntermaßen aktive Hepatitis B oder C.

13. Vorhandensein einer unkontrollierten gleichzeitigen schweren Krankheit, eines medizinischen Zustands oder einer anderen medizinischen Vorgeschichte, einschließlich Laborergebnissen, die nach Meinung des Prüfarztes wahrscheinlich die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würden, an der Studie teilzunehmen, oder die Interpretation der Ergebnisse, einschließlich der Folgendes:

    1. Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse III oder Klasse IV)
    2. Klinisch signifikante koronare Herzkrankheit oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis der Studienmedikation oder hohes Risiko für unkontrollierte Arrhythmie
    3. Instabile oder schlecht kontrollierte Angina pectoris
    4. Vollständiger linker Schenkel, faszikulärer Block oder andere klinisch signifikante abnorme EKG-Befunde
    5. QTc-Intervall >470 Millisekunden
    6. Anamnese oder aktueller Risikofaktor für Torsade de Pointes (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie oder eine Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom)
    7. Schwere Hautreaktionen in der Anamnese
    8. Anamnese schwerer Augenerkrankungen
    9. Interstitielle Pneumonitis oder Lungenfibrose
14. Jeder Zustand (z. B. bekannte oder vermutete schlechte Compliance, psychische Instabilität, geografische Lage usw.), der nach Einschätzung des Prüfarztes die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen kann, eine Einverständniserklärung abzugeben und sich Studienverfahren zu unterziehen.
15. Patienten mit einer Vorgeschichte von Hämoptyse (1/2 Teelöffel oder mehr rotes Blut) innerhalb von 6 Monaten vor der Aufnahme.
16. Wundheilungskomplikationen oder Operation innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Behandlung mit Bevacizumab (die Wundheilung muss vor Beginn der Behandlung mit Bevacizumab vollständig abgeschlossen sein).
17. Nicht verheilte Wunde, aktives Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwür oder Knochenbruch.
18. Thromboembolisches Ereignis in den 6 Monaten vor der Aufnahme (z. B. transitorischer ischämischer Schlaganfall, Schlaganfall, Subarachnoidalblutung), außer mit Antikoagulanzien behandelte periphere tiefe Venenthrombose.
19. Bekannte angeborene oder erworbene Blutgerinnungsstörungen.
20. Abhängigkeit von Erythrozytentransfusionen, definiert als die Notwendigkeit von mehr als 2 Einheiten von verpackten Erythrozytentransfusionen während des 4-Wochen-Zeitraums vor dem Screening.
21. Unkontrollierter Bluthochdruck.
22. Schwere Proteinurie (nephrotisches Syndrom).
23. Akuter Darmverschluss oder Subverschluss, Vorgeschichte einer entzündlichen Darmerkrankung oder ausgedehnte Resektion des Dünndarms. Vorhandensein einer Kolikenprothese.
24. Vorgeschichte von Bauchfisteln, Trachea-Ösophagus-Fisteln, anderen gastrointestinalen Perforationen 4. Grades, nicht-gastrointestinalen Fisteln oder intraabdominalen Abszessen 6 Monate vor dem Screening.