Исследование NUC-3373 в комбинации с другими агентами у пациентов с колоректальным раком

Критерии включения:

1. Предоставление письменного информированного согласия.
2. Гистологическое или цитологическое подтверждение колоректальной аденокарциномы (за исключением рака аппендикса и анального канала, а также колоректального рака смешанной гистологии [например, муцинозная аденокарцинома, микропапиллярная, перстневидно-клеточная карцинома]), которая является нерезектабельной и/или метастатической.
3. Поддающееся измерению заболевание (согласно определению RECIST v1.1).
4. Получал ≥2 месяцев терапии первой линии, содержащей фторпиримидин и оксалиплатин, по поводу метастатического заболевания или рецидив в течение 6 месяцев после завершения фторпиримидиновой и оксалиплатинсодержащей адъювантной терапии. Допускается предшествующее лечение стандартными схемами химиотерапии в сочетании с таргетной молекулярной терапией (например, ингибиторами пути VEGF и EGFR и иммуноонкологическими агентами). Предшествующее лечение поддерживающей терапией (например, капецитабином) также допускается.
5. Известный статус RAS и BRAF. Пациенты с опухолями KRAS дикого типа должны были пройти предварительное лечение ингибитором EGFR, если только это не было стандартом лечения в соответствии с соответствующими рекомендациями по лечению для конкретного региона.
6. Известный статус UGT1A1 или согласие пациента на тестирование статуса UGT1A1, если он неизвестен.
7. Возраст ≥18 лет.
8. Минимальная ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель.
9. Состояние производительности ECOG 0 или 1.
10. Адекватная функция костного мозга определяется по абсолютному количеству нейтрофилов (АНК) ≥1,5×109/л, количеству тромбоцитов ≥100×109/л и гемоглобину ≥9 г/дл.
11. Адекватная функция печени, определяемая по следующим параметрам: общий билирубин в сыворотке ≤1,5×верхняя граница нормы (ВГН), аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5×ВГН (или ≤5×ВГН, если присутствуют метастазы в печень).
12. Адекватная функция почек оценивается как уровень креатинина в сыворотке <1,5×ВГН или скорость клубочковой фильтрации ≥50 мл/мин (рассчитывается по методу Кокрофта-Голта).
13. Сывороточный альбумин ≥3 г/дл.
14. Способность соблюдать требования протокола.
15. Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 7 дней до первого введения исследуемого препарата. Этот критерий не применяется к пациенткам, у которых ранее была гистерэктомия или двусторонняя овариэктомия. Пациенты мужского пола и пациентки детородного возраста должны согласиться практиковать истинное воздержание или использовать две высокоэффективные формы контрацепции, одна из которых должна быть барьерной. Эти формы контрацепции необходимо использовать с момента подписания согласия, в течение всего периода лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы любого исследуемого препарата. Оральные или инъекционные контрацептивы не могут быть единственным методом контрацепции.
16. Пациенты должны быть проинформированы о принятии мер по предотвращению или минимизации воздействия УФ-излучения на время участия в исследовании и в течение 4 недель после приема последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

1. Гиперчувствительность или текущие противопоказания к 5-FU, FUDR или капецитабину.
2. Гиперчувствительность или текущие противопоказания к любому из комбинированных агентов, необходимых для исследования.
3. История аллергических реакций, связанных с компонентами лекарственной формы NUC-3373 (сверхочищенный полисорбат 80 [SRP80], диметилацетамид [DMA]).
4. Симптоматические метастазы в ЦНС или лептоменингеальные метастазы.
5. Симптоматический асцит, асцит, требующий дренирования в настоящее время, или асцит, требующий дренирования в течение предшествующих 3 месяцев.
6. Статус мутанта BRAF V600E.
7. MSI высокий или dMMR.
8. Предварительное лечение иринотеканом.

9. Химиотерапия, гормональная терапия, лучевая терапия (кроме короткого цикла паллиативной лучевой терапии [например, при боли в костях]*), иммунотерапия, биологические агенты или воздействие другого исследуемого агента в течение 21 дня (или четырехкратного периода полувыведения для молекулярно-таргетных препаратов). агенты, в зависимости от того, что короче) первого введения исследуемого препарата:

   1. Для нитрозомочевины и митомицина С в течение 6 недель после первого введения исследуемого препарата
   2. Лечение кортикостероидами разрешено во время скрининга, но его следует уменьшить до дозы ≤10 мг преднизолона (или стероидного эквивалента) к циклу 1. День 1 * Паллиативная лучевая терапия во время участия в исследовании разрешена, но не должна проводиться одновременно с исследуемым лечением, а восстановление быть разрешено для предотвращения перекрывающейся токсичности (см. Раздел 10.4). Он не должен включать целевое поражение.
10. Остаточная токсичность от предшествующей химиотерапии или лучевой терапии, которая не регрессировала до степени тяжести ≤1 (CTCAE v5.0), за исключением алопеции и остаточной нейропатии степени 2.
11. Другие злокачественные новообразования в анамнезе, за исключением адекватно леченного немеланомного рака кожи, радикально леченного рака шейки матки in situ, хирургически иссеченной или потенциально излечимой протоковой карциномы in situ молочной железы, рака предстательной железы низкой степени злокачественности или пациентов после простатэктомии. Пациенты с предыдущим инвазивным раком имеют право на участие, если лечение было завершено более чем за 3 года до начала текущего исследуемого лечения, и с тех пор у пациента не было никаких признаков или рецидивов.
12. Наличие активной бактериальной или вирусной инфекции (включая SARS-CoV-2, Herpes Zoster, Varicella Zoster или ветряную оспу), известный положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный активный гепатит B или C.

13. Наличие любого неконтролируемого сопутствующего серьезного заболевания, состояния здоровья или другой истории болезни, включая результаты лабораторных исследований, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на способность пациента участвовать в исследовании или на интерпретацию результатов, включая следующий:

    1. Застойная сердечная недостаточность (класс III или класс IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
    2. Клинически значимая ишемическая болезнь сердца или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после первой дозы исследуемого препарата или высокий риск неконтролируемой аритмии
    3. Нестабильная или плохо контролируемая стенокардия
    4. Полная левая ножка пучка Гиса, фасцикулярная блокада или другие клинически значимые изменения на ЭКГ
    5. Интервал QTc> 470 миллисекунд
    6. История или текущий фактор риска пируэтной тахикардии (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия или семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT)
    7. Тяжелые кожные реакции в анамнезе
    8. Тяжелые глазные заболевания в анамнезе
    9. Интерстициальный пневмонит или легочный фиброз
14. Любое состояние (например, известное или подозреваемое несоблюдение режима лечения, психологическая нестабильность, географическое положение и т. д.), которое, по мнению исследователя, может повлиять на способность пациента дать информированное согласие и пройти процедуры исследования.
15. Пациенты с кровохарканьем в анамнезе (1/2 чайной ложки или более красной крови) в течение 6 месяцев до включения в исследование.
16. Осложнения при заживлении ран или хирургическое вмешательство в течение 28 дней после начала приема бевацизумаба (заживление раны должно быть полностью завершено до начала применения бевацизумаба).
17. Незажившая рана, активная язва желудка или двенадцатиперстной кишки или перелом кости.
18. Тромбоэмболические события за 6 месяцев до включения (например, транзиторный ишемический инсульт, инсульт, субарахноидальное кровоизлияние), за исключением периферического тромбоза глубоких вен, леченного антикоагулянтами.
19. Известные наследственные или приобретенные нарушения свертываемости крови.
20. Зависимость от трансфузии эритроцитов (эритроцитов), определяемая как потребность в переливании более 2 единиц упакованных эритроцитов в течение 4-недельного периода до скрининга.
21. Неконтролируемая артериальная гипертензия.
22. Выраженная протеинурия (нефротический синдром).
23. Острая кишечная непроходимость или субнепроходимость, воспалительное заболевание кишечника в анамнезе или расширенная резекция тонкой кишки. Наличие толстокишечного протеза.
24. Наличие в анамнезе абдоминальных свищей, трахео-пищеводных свищей, любых других перфораций желудочно-кишечного тракта 4 степени, негастроинтестинальных свищей или внутрибрюшных абсцессов за 6 месяцев до скрининга.