En studie av NUC-3373 i kombinasjon med andre midler hos pasienter med tykktarmskreft

Inklusjonskriterier:

1. Utlevering av skriftlig informert samtykke.
2. Histologisk eller cytologisk bekreftelse av kolorektalt adenokarsinom (unntatt kreft i blindtarm og analkanal, samt kolorektal kreft av blandede histologier [f.eks. mucinøst adenokarsinom, mikropapillært, signetringcellekarsinom]) som er uopererbart og/eller metastatisk.
3. Målbar sykdom (som definert av RECIST v1.1).
4. Mottatt ≥2 måneder med et førstelinjeregime som inneholder fluoropyrimidin og oksaliplatin for metastatisk sykdom eller tilbakefall innen 6 måneder etter fullføring av en adjuvant behandling som inneholder fluoropyrimidin og oksaliplatin. Tidligere behandling med standard kjemoterapiregimer i kombinasjon med molekylær målrettede terapier (f.eks. VEGF- og EGFR-hemmere og immunonkologiske midler) er tillatt. Tidligere behandling med vedlikeholdsbehandling (f.eks. capecitabin) er også tillatt.
5. Kjent RAS- og BRAF-status. Pasienter med villtype KRAS-svulster må ha mottatt tidligere behandling med en EGFR-hemmer, med mindre dette ikke var standardbehandling i henhold til relevante regionspesifikke behandlingsanbefalinger.
6. Kjent UGT1A1-status, eller pasienten samtykker til UGT1A1-statustesting hvis ukjent.
7. Alder ≥18 år.
8. Minimum forventet levealder på ≥12 uker.
9. ECOG Ytelsesstatus 0 eller 1.
10. Tilstrekkelig benmargsfunksjon som definert ved: absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5×109/L, antall blodplater ≥100×109/L og hemoglobin ≥9 g/dL.
11. Tilstrekkelig leverfunksjon, som definert av: total serumbilirubin ≤1,5×øvre normalgrense (ULN), aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5×ULN (eller ≤5×ULN hvis levermetastaser er tilstede).
12. Tilstrekkelig nyrefunksjon vurdert som serumkreatinin <1,5×ULN eller glomerulær filtrasjonshastighet ≥50 ml/min (beregnet etter Cockcroft-Gault-metoden).
13. Serumalbumin ≥3 g/dL.
14. Evne til å overholde protokollkrav.
15. Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ graviditetstest innen 7 dager før første studielegemiddeladministrasjon. Dette kriteriet gjelder ikke for pasienter som har hatt en tidligere hysterektomi eller bilateral ooforektomi. Mannlige pasienter og kvinnelige pasienter i fruktbar alder må samtykke i å praktisere ekte avholdenhet eller å bruke to svært effektive former for prevensjon, hvorav den ene må være en barrieremetode. Disse prevensjonsformene må brukes fra tidspunktet for signering av samtykke, gjennom hele behandlingsperioden og i 6 måneder etter siste dose av studiemedisin. Orale eller injiserbare prevensjonsmidler kan ikke være den eneste prevensjonsmetoden.
16. Pasienter må ha blitt rådet til å iverksette tiltak for å unngå eller minimere eksponering for UV-lys i løpet av studiedeltakelsen og i en periode på 4 uker etter siste dose med studiemedisin.

Ekskluderingskriterier:

1. Overfølsomhet eller gjeldende kontraindikasjoner mot 5-FU, FUDR eller capecitabin.
2. Overfølsomhet eller gjeldende kontraindikasjon for noen av kombinasjonsmidlene som kreves for studien.
3. Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet komponenter i NUC-3373 legemiddelformuleringen (superraffinert polysorbat 80 [SRP80], dimetylacetamid [DMA]).
4. Symptomatisk sentralnervesystem eller leptomeningeale metastaser.
5. Symptomatisk ascites, ascites som krever dreneringsprosedyrer eller ascites som krever drenering i løpet av de siste 3 månedene.
6. Mutant BRAF V600E status.
7. MSI høy eller dMMR.
8. Tidligere behandling med irinotekan.

9. Kjemoterapi, hormonbehandling, strålebehandling (annet enn en kort syklus med palliativ strålebehandling [f.eks. for beinsmerter]*), immunterapi, biologiske midler eller eksponering for et annet undersøkelsesmiddel innen 21 dager (eller fire ganger halveringstiden for molekylært målrettet behandling) midler, avhengig av hva som er kortest) ved første administrasjon av studiebehandling:

   1. For nitrosourea og mitomycin C innen 6 uker etter første administrasjon av studiebehandling
   2. Kortikosteroidbehandling er tillatt under screening, men bør avvennes til en dose på ≤10 mg prednisolon (eller steroidekvivalent) innen syklus 1 Dag 1 * Palliativ strålebehandling under deltakelse i studien er tillatt, men bør ikke være samtidig med studiebehandling og restitusjon bør tillates å forhindre overlappende toksisitet (se avsnitt 10.4). Den bør ikke inkludere en mållesjon.
10. Resterende toksisiteter fra tidligere kjemoterapi eller strålebehandling som ikke har gått tilbake til alvorlighetsgrad ≤1 (CTCAE v5.0), bortsett fra alopeci og gjenværende grad 2 nevropati.
11. Anamnese med andre maligniteter, unntatt adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet in situ kreft i livmorhalsen, kirurgisk utskåret eller potensielt kurativt behandlet duktalt karsinom in situ i brystet, eller lavgradig prostatakreft eller pasienter etter prostatektomi. Pasienter med tidligere invasive kreftformer er kvalifisert hvis behandlingen ble fullført >3 år før oppstart av den nåværende studiebehandlingen, og pasienten ikke har hatt bevis eller tilbakefall siden da.
12. Tilstedeværelse av en aktiv bakteriell eller viral infeksjon (inkludert SARS-CoV-2, Herpes Zoster, Varicella Zoster eller vannkopper), kjent Human Immunodeficiency Virus (HIV) positiv eller kjent aktiv hepatitt B eller C.

13. Tilstedeværelse av enhver ukontrollert samtidig alvorlig sykdom, medisinsk tilstand eller annen medisinsk historie, inkludert laboratorieresultater, som etter etterforskerens mening sannsynligvis vil forstyrre pasientens mulighet til å delta i studien eller tolkningen av resultatene, inkludert følgende:

    1. Kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association klasse III eller klasse IV)
    2. Klinisk signifikant koronar hjertesykdom eller hjerteinfarkt innen 6 måneder etter første dose studiemedisin eller høy risiko for ukontrollert arytmi
    3. Ustabil eller dårlig kontrollert angina pectoris
    4. Komplett venstre buntgren, fascikulær blokk eller annet klinisk signifikant unormalt EKG-funn
    5. QTc-intervall >470 millisekunder
    6. Historie med eller nåværende risikofaktor for torsade de pointes (f.eks. hjertesvikt, hypokalemi eller en familiehistorie med langt QT-syndrom)
    7. Anamnese med alvorlige hudreaksjoner
    8. Anamnese med alvorlige øyelidelser
    9. Interstitiell pneumonitt eller lungefibrose
14. Enhver tilstand (f.eks. kjent eller mistenkt dårlig etterlevelse, psykologisk ustabilitet, geografisk plassering osv.) som, etter etterforskerens vurdering, kan påvirke pasientens evne til å gi informert samtykke og gjennomgå studieprosedyrer.
15. Pasienter med en historie med hemoptyse (1/2 teskje eller mer rødt blod) innen 6 måneder før registrering.
16. Sårhelingskomplikasjoner eller kirurgi innen 28 dager etter oppstart av bevacizumab (sårheling må være fullstendig fullført før oppstart av bevacizumab).
17. Uhelt sår, aktivt magesår eller duodenalsår eller benbrudd.
18. Tromboembolisk hendelse i 6 måneder før inkludering (f.eks. forbigående iskemisk hjerneslag, hjerneslag, subaraknoidal blødning) bortsett fra perifer dyp venetrombose behandlet med antikoagulantia.
19. Kjente arvelige eller ervervede blødningsforstyrrelser.
20. Transfusjonsavhengighet av røde blodlegemer (RBC), definert som å kreve mer enn 2 enheter med pakkede RBC-transfusjoner i løpet av 4-ukersperioden før screening.
21. Ukontrollert hypertensjon.
22. Alvorlig proteinuri (nefrotisk syndrom).
23. Akutt intestinal obstruksjon eller sub-obstruksjon, historie med inflammatorisk tarmsykdom eller utvidet reseksjon av tynntarmen. Tilstedeværelse av en kolikkprotese.
24. Anamnese med abdominale fistler, trakea-øsofageale fistler, andre grad 4 gastrointestinale perforasjoner, ikke-gastrointestinale fistler eller intraabdominale abscesser 6 måneder før screening.