Uno studio di NUC-3373 in combinazione con altri agenti in pazienti con cancro del colon-retto

Criterio di inclusione:

1. Fornitura di consenso informato scritto.
2. Conferma istologica o citologica di adenocarcinoma del colon-retto (esclusi i tumori dell'appendice e del canale anale, nonché i tumori del colon-retto a istologie miste [ad esempio, adenocarcinoma mucinoso, micropapillare, carcinoma a cellule ad anello con castone]) non resecabile e/o metastatico.
3. Malattia misurabile (come definita da RECIST v1.1).
4. - Ricevuto ≥2 mesi di un regime di prima linea contenente fluoropirimidina e oxaliplatino per malattia metastatica o recidiva entro 6 mesi dal completamento di una terapia adiuvante contenente fluoropirimidina e oxaliplatino. È consentito il precedente trattamento con regimi chemioterapici standard di cura in combinazione con terapie a bersaglio molecolare (ad es. inibitori della via VEGF ed EGFR e agenti immuno-oncologici). È consentito anche un precedente trattamento con terapia di mantenimento (ad es. capecitabina).
5. Stato RAS e BRAF noto. I pazienti con tumori KRAS wild-type devono aver ricevuto un precedente trattamento con un inibitore dell'EGFR, a meno che questo non fosse lo standard di cura secondo le raccomandazioni terapeutiche specifiche per regione.
6. Stato UGT1A1 noto o il paziente acconsente al test dello stato UGT1A1 se sconosciuto.
7. Età ≥18 anni.
8. Aspettativa di vita minima di ≥12 settimane.
9. ECOG Performance status 0 o 1.
10. Adeguata funzionalità del midollo osseo definita da: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5×109/L, conta piastrinica ≥100×109/L ed emoglobina ≥9 g/dL.
11. Funzionalità epatica adeguata, come definita da: bilirubina totale sierica ≤1,5×limite superiore della norma (ULN), aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5×ULN (o ≤5×ULN se sono presenti metastasi epatiche).
12. Adeguata funzionalità renale valutata come creatinina sierica <1,5 × ULN o velocità di filtrazione glomerulare ≥50 ml/min (calcolata con il metodo Cockcroft-Gault).
13. Albumina sierica ≥3 g/dL.
14. Capacità di rispettare i requisiti del protocollo.
15. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo entro 7 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio. Questo criterio non si applica ai pazienti che hanno subito una precedente isterectomia o ovariectomia bilaterale. I pazienti di sesso maschile e femminile in età fertile devono accettare di praticare la vera astinenza o di utilizzare due forme di contraccezione altamente efficaci, una delle quali deve essere un metodo di barriera. Queste forme di contraccezione devono essere utilizzate dal momento della firma del consenso, per tutto il periodo di trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose di qualsiasi farmaco in studio. Gli agenti contraccettivi orali o iniettabili non possono essere l'unico metodo contraccettivo.
16. Ai pazienti deve essere stato consigliato di adottare misure per evitare o ridurre al minimo l'esposizione alla luce UV per la durata della partecipazione allo studio e per un periodo di 4 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

1. Ipersensibilità o attuali controindicazioni a 5-FU, FUDR o capecitabina.
2. Ipersensibilità o attuale controindicazione a uno qualsiasi degli agenti di combinazione richiesti per lo studio.
3. Storia di reazioni allergiche attribuite ai componenti della formulazione del prodotto farmaceutico NUC-3373 (polisorbato 80 super raffinato [SRP80], dimetilacetammide [DMA]).
4. Sistema nervoso centrale sintomatico o metastasi leptomeningee.
5. Ascite sintomatica, ascite che attualmente richiede procedure di drenaggio o ascite che richiede drenaggio nei 3 mesi precedenti.
6. Stato mutante BRAF V600E.
7. MSI alto o dMMR.
8. Precedente trattamento con irinotecan.

9. Chemioterapia, terapia ormonale, radioterapia (diversa da un breve ciclo di radioterapia palliativa [ad esempio, per il dolore alle ossa]*), immunoterapia, agenti biologici o esposizione a un altro agente sperimentale entro 21 giorni (o quattro volte l'emivita per i farmaci a bersaglio molecolare agenti, qualunque sia il più breve) della prima somministrazione del trattamento in studio:

   1. Per nitrosouree e mitomicina C entro 6 settimane dalla prima somministrazione del trattamento in studio
   2. Il trattamento con corticosteroidi è consentito durante lo screening, ma deve essere svezzato a una dose di ≤10 mg di prednisolone (o equivalente di steroidi) entro il Giorno 1 del Ciclo 1 * La radioterapia palliativa durante la partecipazione allo studio è consentita, ma non deve essere concomitante con il trattamento in studio e il recupero deve essere consentito per evitare sovrapposizioni di tossicità (fare riferimento alla Sezione 10.4). Non dovrebbe includere una lesione target.
10. Tossicità residua da precedente chemioterapia o radioterapia che non sono regredite al Grado ≤1 di gravità (CTCAE v5.0), ad eccezione dell'alopecia e della neuropatia residua di Grado 2.
11. - Storia di altri tumori maligni, ad eccezione del carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato, carcinoma della cervice in situ trattato in modo curativo, carcinoma duttale in situ della mammella asportato chirurgicamente o potenzialmente trattato in modo curativo o carcinoma della prostata di basso grado o pazienti dopo prostatectomia. I pazienti con precedenti tumori invasivi sono eleggibili se il trattamento è stato completato > 3 anni prima dell'inizio dell'attuale trattamento in studio e il paziente non ha avuto prove o recidive da allora.
12. Presenza di un'infezione batterica o virale attiva (inclusi SARS-CoV-2, Herpes Zoster, Varicella Zoster o varicella), virus dell'immunodeficienza umana (HIV) positivo noto o epatite B o C attiva nota.

13. Presenza di qualsiasi malattia grave concomitante incontrollata, condizione medica o altra anamnesi, compresi i risultati di laboratorio, che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe interferire con la capacità del paziente di partecipare allo studio o con l'interpretazione dei risultati, inclusa la a seguire:

    1. Insufficienza cardiaca congestizia (New York Heart Association Classe III o Classe IV)
    2. Malattia coronarica clinicamente significativa o infarto del miocardio entro 6 mesi dalla prima dose del farmaco in studio o rischio elevato di aritmia incontrollata
    3. Angina pectoris instabile o scarsamente controllata
    4. Ramo sinistro completo del fascio, blocco fascicolare o altro reperto ECG anomalo clinicamente significativo
    5. Intervallo QTc >470 millisecondi
    6. Anamnesi o fattore di rischio attuale per torsione di punta (ad es. insufficienza cardiaca, ipokaliemia o anamnesi familiare di sindrome del QT lungo)
    7. Storia di gravi reazioni cutanee
    8. Storia di gravi disturbi oculari
    9. Polmonite interstiziale o fibrosi polmonare
14. Qualsiasi condizione (ad esempio, scarsa compliance nota o sospetta, instabilità psicologica, posizione geografica, ecc.) che, a giudizio dello Sperimentatore, può influire sulla capacità del paziente di fornire il consenso informato e sottoporsi alle procedure dello studio.
15. Pazienti con una storia di emottisi (1/2 cucchiaino o più di sangue rosso) entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
16. Complicanze di guarigione della ferita o intervento chirurgico entro 28 giorni dall'inizio di bevacizumab (la guarigione della ferita deve essere stata completamente completata prima di iniziare bevacizumab).
17. Ferita non cicatrizzata, ulcera gastrica o duodenale attiva o frattura ossea.
18. Evento tromboembolico nei 6 mesi precedenti l'inclusione (ad es. ictus ischemico transitorio, ictus, emorragia subaracnoidea) eccetto trombosi venosa profonda periferica trattata con anticoagulanti.
19. Disturbi emorragici ereditari o acquisiti noti.
20. Dipendenza da trasfusione di globuli rossi (RBC), definita come la necessità di più di 2 unità di trasfusioni di globuli rossi concentrati durante il periodo di 4 settimane prima dello screening.
21. Ipertensione incontrollata.
22. Proteinuria grave (sindrome nefrosica).
23. Ostruzione intestinale acuta o sub-ostruzione, anamnesi di malattia infiammatoria intestinale o resezione estesa dell'intestino tenue. Presenza di una protesi colica.
24. Storia di fistole addominali, fistole trachea-esofagee, qualsiasi altra perforazione gastrointestinale di grado 4, fistole non gastrointestinali o ascessi intra-addominali 6 mesi prima dello screening.