Surufatinibe combinado com toripalimabe e HAIC no tratamento de colangiocarcinoma intra-hepático inoperável ou metastático

Critério de inclusão:

1. Os sujeitos aderiram voluntariamente ao estudo e assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido, com bom cumprimento e acompanhamento;
2. Carcinoma intra-hepático do ducto biliar inoperável ou metastático confirmado por histopatologia ou citologia;
3. De acordo com as diretrizes da NCCN para critérios de diagnóstico de colangiocarcinoma intra-hepático, o colangiocarcinoma intra-hepático não adequado para ressecção radical foi confirmado: a ressecção R0 não pôde ser obtida, o fígado era múltiplo, metástase linfonodal além da área portal hepática e metástase à distância;
4. Homem ou mulher entre 18 e 75 anos (incluindo valores limite);
5. Pontuação ECOG: 0-1; Sobrevida esperada ≥12 semanas;
6. Função hepática Child-Pugh grau A;
7. Não receberam tratamento sistemático para câncer inoperável ou metastático do trato biliar; Pacientes que receberam quimioterapia adjuvante ou neoadjuvante de um regime e tiveram recidiva 6 meses após o término da quimioterapia poderiam ser inscritos;
8. Pelo menos uma lesão mensurável (de acordo com RECIST 1.1); Realce de ressonância magnética (MRI) ou realce de tomografia computadorizada (TC) foram usados ​​para medir com precisão o diâmetro da lesão ≥1 cm, e a lesão alvo do estudo não havia recebido tratamento local anteriormente (incluindo, mas não se limitando a HIAC, ablação por radiofrequência, argônio faca de hélio, radioterapia e outros tratamentos locais);
9. Ausência de doenças orgânicas graves do coração, pulmão, cérebro e outros órgãos;

10. Os principais órgãos e funções da medula óssea são basicamente normais:

    1. Rotina sanguínea: leucócitos ≥ 4,0 x 109/L, neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L, plaquetas ≥ 80 x 109/L, hemoglobina ≥ 90g/L;
    2. Razão Padronizada Internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) ≤1,5× limite superior do normal (LSN);
    3. Função hepática: bilirrubina total sérica ≤ 2 x LSN; ALT/AST ≤ 2 x LSN; Albumina sérica ≥28g/L;
    4. Função renal: creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou TFGe≥60%, depuração de creatinina (CCr) ≥60mL/min; Para descartar infecção do sistema urinário, a rotina de urina mostrou proteína urinária < 2+, ≥2+ pacientes devem ser coletados 24 horas de volume de proteína urinária < 1g;
    5. Função cardíaca normal com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥50% medida por ecocardiografia bidimensional;

Pacientes férteis do sexo masculino ou feminino se voluntariaram para usar métodos anticoncepcionais eficazes, como métodos de barreira dupla, preservativos, anticoncepcionais orais ou injetáveis ​​e DIU, durante o período do estudo e dentro de 6 meses após a última medicação do estudo. Todas as pacientes do sexo feminino serão consideradas férteis, a menos que tenham sido submetidas à menopausa natural, menopausa artificial ou esterilização (como histerectomia, anexectomia bilateral ou irradiação de ovários radioativos).

Critério de exclusão:

1. Participou de ensaios clínicos de outros medicamentos antitumorais nas 4 semanas anteriores à inscrição;
2. Foram excluídos pacientes com histórico de tratamento com TACE e que já haviam recebido qualquer terapia imunológica ou direcionada; Foram incluídos pacientes com história de hepatectomia, recidiva pós-operatória e sem terapia sistêmica
3. Os investigadores determinaram que as metástases hepáticas representavam 90% ou mais do volume total do fígado;
4. Pacientes que já receberam um transplante de órgão ou estão planejando um transplante de órgão;
5. Pacientes com icterícia obstrutiva, mas o amarelecimento não é o esperado;
6. Teve outras doenças malignas nos últimos 5 anos, exceto carcinoma basocelular ou espinocelular da pele após cirurgia radical, ou carcinoma in situ do colo do útero;
7. Pacientes que tiveram ou estão tendo metástases cerebrais;
8. Outros indutores ou supressores fortes do CYP3A4 foram tomados 2 semanas antes do primeiro estudo;
9. Recebeu qualquer cirurgia (exceto biópsia) ou tratamento ou operação invasiva dentro de 4 semanas antes da inscrição, e a incisão cirúrgica não foi completamente curada (exceto cateterismo intravenoso, drenagem por punção, etc.);
10. Anormalidades eletrolíticas identificadas pelo investigador como clinicamente significativas;
11. O paciente atualmente apresenta hipertensão não controlada clinicamente, definida como: pressão arterial sistólica ≥140 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥90 mmHg;
12. A rotina de urina indicou proteína urinária ≥2+ e volume de proteína urinária de 24 horas > 1,0g;
13. Pacientes cujos tumores são considerados pelos investigadores como de alto risco de invadir vasos sanguíneos vitais e causar sangramento maciço fatal durante o estudo de acompanhamento;
14. Pacientes com evidência ou histórico de tendência significativa a sangramento nos 3 meses anteriores à inscrição (sangramento nos 3 meses > 30 mL, hematêmese, fezes, sangue nas fezes), hemoptise (dentro de 4 semanas > 5 mL de sangue fresco); Pessoas com histórico de distúrbios hemorrágicos ou de coagulação hereditários ou adquiridos. Houve sintomas de sangramento clinicamente significativos ou tendências definitivas de sangramento nos 3 meses anteriores à inscrição, como sangramento gastrointestinal e úlcera gástrica hemorrágica;
15. Doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo, mas não se limitando a, infarto agudo do miocárdio, angina de peito grave/instável ou cirurgia de revascularização do miocárdio nos 6 meses anteriores à inscrição; Notas da New York Heart Association (NYHA) para Insuficiência Cardíaca Congestiva > Nível 2; Arritmias ventriculares que requerem tratamento médico; O eletrocardiograma (ECG) mostrou intervalo QT c ≥480 ms;
16. Infecção grave ativa ou não controlada (infecção ≥CTCAE grau 2);
17. Toxicidade absoluta superior ao grau 2 do CTCAE devido a qualquer terapia anticâncer anterior, excluindo alopecia, linfocitopenia e neurotoxicidade de grau de oxaliplatina ≤2;
18. Mulheres grávidas (teste de gravidez positivo antes da medicação) ou amamentando;
19. Qualquer outra condição médica, anormalidade metabólica clinicamente significativa, anormalidade física ou anormalidade laboratorial, que, no julgamento do investigador, suspeite razoavelmente que o paciente tenha uma condição médica ou condição que não seja adequada para o uso do medicamento experimental (como ter convulsões e necessitando de tratamento), ou que possa afetar a interpretação dos resultados do estudo ou colocar o paciente em alto risco;
20. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV); História conhecida de doença hepática clinicamente significativa, incluindo hepatite viral [Portadores conhecidos do vírus da hepatite B (HBV) devem descartar infecção ativa por HBV, ou seja, DNA de HBV positivo (>1×104 cópias/mL ou >2.000 UI/ml); infecção conhecida pelo vírus da hepatite C (HCV) e RNA do HCV positivo (>1×103 cópias/mL), ou outra hepatite, cirrose;
21. A presença de qualquer doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita (incluindo, mas não se limitando a: miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, enterite, esclerose múltipla, vasculite, glomerulonefrite, uveíte, pituitarite, hipertireoidismo, etc. );
22. Reações alérgicas conhecidas a outros anticorpos monoclonais ou a qualquer componente do solvatinibe;

De acordo com o julgamento dos investigadores, os pacientes tinham outros fatores que poderiam afetar os resultados do estudo ou levar ao encerramento forçado do estudo, como alcoolismo, abuso de drogas, outras doenças graves (incluindo doenças mentais) que requerem tratamento combinado, anomalias laboratoriais graves e fatores familiares ou sociais que afetariam a segurança dos pacientes.